Die Mathematik des Lebens: Stoffwechselkontrolle in lebenden Zellen

Der Zellstoffwechsel ist ein komplexes Netzwerk chemischer Prozesse, die Nährstoffe in Energie und Moleküle umwandeln, um zu überleben. Fortschritte in experimentellen und mathematischen Techniken ebnen den Weg für quantitative Beschreibungen, wie der Stoffwechsel sich selbst reguliert und wie er für die Biotechnologie künstlich gesteuert werden kann. Dr. Diego A. Oyarzún (Universität von Edinburgh) verwendet Rechenmodelle, um den Stoffwechsel zu verstehen und ihn in modernsten synthetischen Biologie- und Gesundheitstechnologien zu nutzen.

Auf seiner grundlegendsten Ebene ist das Leben Chemie. In lebenden Zellen finden jede Sekunde Milliarden chemischer Reaktionen gleichzeitig statt, die komplizierte Makromoleküle wie Proteine ​​und DNA sowie kleinere und mobilere Moleküle, die sich frei in der Zelle und sogar in den Zellmembranen bewegen können, umfassen können. Diese chemischen Reaktionen finden nicht isoliert statt: Damit eine Zelle überleben, gedeihen und sich reproduzieren kann, ist eine genaue Kontrolle darüber erforderlich, wie und wann einzelne Reaktionen ablaufen.

Der Zellstoffwechsel ist ein äußerst komplexes und robustes Netzwerk, in dem einzelne Untereinheiten (Proteine ​​und Metaboliten) interagieren, um das gesamte Netzwerk funktionsfähig zu halten und das Überleben unter ungünstigen Umgebungsbedingungen zu gewährleisten. Das Verständnis der Details dieser enorm komplizierten Maschinerie scheint sich dem Verständnis traditioneller analytischer Ansätze zu entziehen, aber dies wird sich ändern.

Eine ganzheitliche Sichtweise auf die Biologie des LebensSystems ist ein multidisziplinäres Forschungsfeld, das mathematische und rechnerische Ansätze zur Modellierung komplexer biologischer Systeme anwendet. In den letzten zwei Jahrzehnten hat es als leistungsstarke Methode zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen den Bestandteilen eines biologischen Systems (wie z. B. Proteinen und Metaboliten in Zellen) und zur Definition, wie diese Wechselwirkungen die Funktion des Organismus bestimmen, erhebliche Bedeutung erlangt System, sein Verhalten und seine Reaktion auf äußere Störungen. Die Systembiologie versucht im Kern, eine aufkommende Eigenschaft eines biologischen Systems durch die Integration von Informationen über die Wechselwirkungen zwischen seinen Bestandteilen zu beschreiben. In Abweichung von den traditionellen reduktionistischen Ansätzen, die sich auf die Definition und Identifizierung der elementaren Bestandteile von großen interagierenden Systemen konzentrieren, zielt die Systembiologie darauf ab, einen strengen Rahmen für die Interpretation der Funktion und des Verhaltens eines Systems aus der quantitativen Beobachtung mehrerer Komponenten gleichzeitig und aus der Integration zu schaffen dieser Daten mit mathematischen Modellen.

Quantitative Modelle des ZellstoffwechselsDer Zellstoffwechsel wird seit Jahrzehnten weitgehend als ein vom Rest der Zellmaschinerie isolierter Prozess angesehen. Diese traditionelle Sichtweise wurde in den letzten Jahren vor dem Hintergrund einer Reihe von Studien in Frage gestellt, die das Zusammenspiel von Stoffwechsel und anderen zellulären Funktionen beleuchten. Beispielsweise ist mittlerweile bekannt, dass die Stoffwechselregulation bei Krankheiten eine wichtige Rolle spielt. Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs wurden beispielsweise mit einer Stoffwechselstörung in Verbindung gebracht, und Krankheitserreger können ihre eigenen Stoffwechselregulationssysteme ausnutzen, um einer medikamentösen Behandlung zu entgehen.

Der Stoffwechsel ist ein unglaublich komplexes Netzwerk chemischer Reaktionen, die für das Überleben von Zellen unerlässlich sind.

Dr. Oyarzún war Vorreiter bei der Anwendung der Systembiologie auf die Stoffwechselregulation in lebenden Zellen. Ziel seiner Arbeit ist es, das Zusammenspiel von Stoffwechsel und Genregulation in natürlichen Systemen zu verstehen. Dies ist eine zelluläre Kontrollstrategie, die in weiten Teilen der Arten konserviert ist und robuste homöostatische Anpassungen an schwankende Umgebungen ermöglicht. Verschiedene metabolische Kontrollsysteme können angesprochen werden, um die Rolle der regulatorischen Architektur für metabolische Phänotypen aufzuklären, einschließlich der für Antibiotika der nächsten Generation und die synthetische Biologie relevanten Signalwege.

Langfristiges Ziel dieser Arbeit ist es, eine Vorhersage zu entwickeln, wie komplexe regulatorische Netzwerke die metabolische Reaktion von Zellen auf die Umwelt beeinflussen. Eine solche Theorie ist der Schlüssel zum Verständnis der Selbstregulierung von Zellen als Reaktion auf äußere Störungen, einschließlich beispielsweise der Auswirkungen von Krankheitserregern oder Antibiotika-Behandlungen.

Die Forschung von Dr. Oyarzún stützt sich auf Ideen aus der Steuerungstechnik und Automatisierung, um lebende Systeme zu untersuchen.Wechselwirkungen zwischen Theorie und Experiment können die Grundregeln biologischer Prozesse aufdecken.

Ingenieur- und SynthesebiologieDr. Oyarzúns Forschung wendet Computermodellierung an, um die Komplexität der Stoffwechselmaschinerie in Zellen zu enträtseln und die Prinzipien zu verstehen, wie sich ihre Funktion an veränderte Umgebungen anpassen kann. Sein Ansatz basiert auf der Integration von Mathematik, Ingenieurwissenschaften und Biologie und zielt darauf ab, quantitativ zu beschreiben, wie sich das Leben als aufstrebende Eigenschaft eines komplexen biologischen Netzwerks in verschiedenen Situationen und unter einer Vielzahl von externen Reizen behauptet. Dieses Wissen kann genutzt werden, um Vorhersagen darüber zu treffen, wie genetische Veränderungen die Zellreaktion beeinflussen. Diese können dann verwendet werden, um das Zellverhalten zu steuern und es an menschliche Zwecke anzupassen, beispielsweise um neue Therapeutika herzustellen.

Ein Anliegen von Dr. Oyarzún sind die Mechanismen der Stoffwechselregulation in Bakterien. Bakterien nutzen ihren Stoffwechsel, um Nährstoffe aus ihrer Umwelt zu verbrauchen, die Energie und Rohstoffe für die Synthese neuer Moleküle liefern, die für ihr Überleben und ihre Reproduktion erforderlich sind. Je nach den Bedingungen ihrer Umwelt, insbesondere der Verfügbarkeit von Nährstoffen, müssen Bakterien ihren Stoffwechsel anpassen. Dies wird durch ein komplexes Netz von Feedback-Mechanismen erreicht, die Änderungen der Nährstoffe erkennen und den Stoffwechsel entsprechend modifizieren.

Um diesen faszinierenden Rückkopplungseffekt zu beleuchten und zu verstehen, wie sich Bakterien an veränderte Umgebungen anpassen, hat Dr. Oyarzún die Verwendung der Steuerungstheorie vorangetrieben, einer Disziplin, die aus der Ingenieurswelt stammt und deren Ziel es ist, Algorithmen für eine robuste Steuerung zu entwickeln Dynamische Prozesse, die in nahezu jeder Technologie zu finden sind, von der Fertigung bis hin zu Steuerungs- und Kommunikationssystemen für Flugzeuge. Er wendet diesen Ansatz an, um zu verstehen, wie unterschiedliche Regulierungsarchitekturen in der Natur es Mikroben ermöglichen, Umweltschocks zu überstehen. Die Neuheit von Dr. Oyarzúns Herangehensweise an das Problem besteht in der Verwendung der Mathematik, um das zu erreichen, was aus rein experimentellen Ansätzen praktisch unmöglich zu erreichen ist: eine Trennung zwischen den verflochtenen Rollen der regulatorischen Architektur und regulatorischen Parametern, die den Stoffwechsel steuern. Ziel dieser Bemühungen ist es, ein Verständnis dafür zu entwickeln, wie Mikroben ihren Stoffwechsel selbst anpassen, um ihr Überleben zu sichern.

Der mikrobielle Metabolismus kann durch Gentechnik gesteuert werden, um therapeutische Arzneimittel herzustellen.

BiotechnologieModellierung des Zellstoffwechsels und seiner Regulation ist ein ehrgeiziges und weitreichendes Programm aus der Sicht der Grundlagenforschung, kann aber auch wichtige Auswirkungen auf sich schnell entwickelnde Bereiche wie die Biotechnologie haben. Eine der aktuellen entscheidenden Herausforderungen in der Biotechnologie ist die Erreichung robuster, vorhersehbarer und wirtschaftlich nachhaltiger Prozesse für eine Vielzahl von Zielen, wie die Synthese von Therapeutika, die Entwicklung neuer Materialien und die Herstellung von Lebensmitteln. Die quantitativen biologischen Ansätze von Dr. Oyarzún und seinen Mitarbeitern leisten einen wichtigen Beitrag zur Erreichung dieses Ziels. Insbesondere die Verfügbarkeit robuster und quantitativer Modelle des Zellstoffwechsels kann den Weg für den Entwurf künstlicher biologischer Systeme ebnen, in denen der Zellstoffwechsel neu programmiert wird, um benutzerdefinierte Funktionen bereitzustellen. Vielversprechende Anwendungen dieser Technik finden sich in mikrobiellen Zellfabriken, in denen aus Mikroorganismen Therapeutika und eine Vielzahl anderer Chemikalien hergestellt werden.

Computermodelle zeigen, wie das Wachstum von Bakterienzellen durch die Zuordnung ihrer begrenzten Ressourcen zu verschiedenen zellulären Prozessen gesteuert wird.

Mathematik und Medizin: Präzise Gesundheitsversorgung Die von Dr. Oyarzún entwickelten mathematischen Ansätze können weitreichende Auswirkungen haben, auch außerhalb der Grundlagenwissenschaften und der Biotechnologie. Die Präzisionsmedizin, deren Heiligtum darin besteht, die richtige Medizin zum richtigen Zeitpunkt an den richtigen Patienten abzugeben, dürfte von Ansätzen auf der Grundlage der Integration von Systembiologie, Mathematik und Ingenieurwissenschaften in hohem Maße profitieren. Fortschritte bei Screening-Technologien (wie DNA-Sequenzierung) und Bildanalyse-Algorithmen bieten Ärzten nun die Möglichkeit, zwischen gesunden und kranken Personen zu unterscheiden und Stadien im Krankheitsverlauf zu identifizieren. In diesem Zusammenhang hat Dr. Oyarzún die Anwendung von Instrumenten aus der Netzwerktheorie untersucht, um Krebs-Omics-Datensätze zu analysieren und Biomarker und neue Medikamentenziele zu identifizieren. Dies ist Teil der vielfältigen Bemühungen, neue mathematische Werkzeuge für die Datenintegration und -analyse zu entwickeln, die die Präzisionsmedizin zu einem Standardwerkzeug für breite Teile der Weltbevölkerung machen können.

Persönliche Antwort

Die Fähigkeit zur Entwicklung quantitativer und prädiktiver Modelle des Zellstoffwechsels, insbesondere bei Bakterien, ist ein äußerst ehrgeiziges und begehrtes Ziel. Was sind Ihrer Meinung nach die Bereiche, die kurzfristig am meisten von Ihrer Arbeit profitieren, und was sind die verbleibenden größten Herausforderungen für die Anwendung der von Ihnen entwickelten Ansätze auf den Bereich der Biotechnologie?

Die direktesten Vorteile liegen in der synthetischen Biologie und im Stoffwechsel. Unsere Arbeit ebnet den Weg für den computergestützten Entwurf von Zellfabriken, ähnlich wie dies in anderen technischen Disziplinen der Fall ist. Eine große Herausforderung ist das Fehlen von Methoden, um verschiedene Datenebenen wie Metabolomics, Proteomic und Transcriptomic in funktionsfähige Modelle zu integrieren.

Mit der aktuellen Big-Data-Revolution in der Biologie besteht ein enormes Potenzial für maschinelles Lernen und künstliche Intelligenz, um diese Lücke zu schließen und das volle Potenzial solcher molekularer Daten auszuschöpfen. Eine weitere große Herausforderung ist die Rolle der Heterogenität. Sogar genetisch identische Zellen weisen unterschiedliche metabolische Phänotypen auf, was sich nicht nur negativ auf die Leistung von gentechnisch veränderten Zellfabriken auswirkt, sondern auch eine Schlüsselrolle bei der Reaktion von Bakterien auf Antibiotika spielt, eine der dringendsten Herausforderungen für die globale Gesundheit.

Schlüsselwörter:

  • Computermodellierung
  • Diego A. Oyarzún
  • Ingenieurbiologische Systeme
    • Mathematische Modellierung biologischer Systeme
    • Quantitative Biologie
    • synthetische Biologie
    • Systembiologie
    • Universität von Edinburgh