Ein biologisches Wettrüsten

Die Verbreitung von Atomwaffen durch die Union der Sozialistischen Sowjetrepubliken (UdSSR) und die Vereinigten Staaten in den 70er Jahren deutete auf die Bedeutung des Kalten Krieges hin. Insbesondere der Bau von immer komplexer werdenden und tödlichen Waffen stellte einen positiven Zusammenhang mit dem Aufbau von immer komplexeren Verteidigungssystemen dar. Wenn Sie diesen grundlegenden, aber fürchterlich erschreckenden Trend verstehen, wird es Ihnen gut tun, wenn Sie daran denken, während wir uns mit den Feinheiten der Evolution im Hinblick auf die Abwehrstrategien des menschlichen Immunsystems beschäftigen.

Das menschliche Immunsystem ist wohl eines der komplexesten und weithin nicht anerkannten Systeme, die es in der biologischen Welt gibt. Unbekannte Mechanismen sind bei Wissenschaftlern und im Alltag nicht ungewöhnlich. Eine kurze Zusammenfassung der wichtigsten zugrunde liegenden Prinzipien kann erforderlich sein und muss angesprochen werden, bevor in die Details von Manczinger et. al 2019 Publikation darüber, wie die Diversität von Pathogenen die Evolution von generalistischen MHC-II-Allelen in menschlichen Populationen vorantreibt.

Zunächst muss festgestellt werden, dass das gesamte Immunsystem in zwei Hauptzweige unterteilt ist: angeborene Immunität und adaptive Immunität. Für den Rest dieses Stücks wird der letztere der beiden Hauptschwerpunkte sein. Es ist wichtig zu beachten, dass die Aktivierung der adaptiven Immunantwort nur dann erfolgt, wenn ein Erreger, bekannt als Fremdpartikel oder -organismus, der innerhalb eines Wirts Krankheiten verursacht, den primären Abwehrkräften des angeborenen Immunsystems entgeht. Die angeborene Reaktion umfasst die physischen Barrieren Ihres Körpers wie Haut, Haare und Schleimschichten, kann jedoch im Allgemeinen als unspezifisch bezeichnet werden, was bedeutet, dass er nicht in der Lage ist, zwischen spezifischen Pathogenen und Immunzellen zu unterscheiden, und nur Proteinsequenzen erkennt sind bei einer Vielzahl von Pathogenen üblich. In gewissem Sinne ist die angeborene Immunantwort viel breiter und wirkt eher wie ein Netz mit relativ großen Löchern. Wenn sich Krankheitserreger dieser primären Verteidigungslinie entziehen, ist es die Aufgabe der adaptiven Immunantwort, eine stärkere und spezifischere Reaktion aufzubauen, die auf die spezifischen Merkmale des Erregers wie Oberflächenproteine ​​abzielt. Dies geschieht schrittweise, was eine genaue Kommunikation von Zelle zu Zelle erfordert.

Abgesehen davon beginnt die Geschichte der adaptiven Immunantwort mit einer Antigen-präsentierenden Zelle (APC), die manchmal als Makrophagen unter einigen anderen möglichen APC-Zellen identifiziert wird. Makrophagen sind Zellen des Immunsystems, die sich durch den Blutkreislauf im Körper bewegen und stark in den Prozess des lokalen Schluckens von lokalem Material involviert sind, ein Vorgang, der als Phagozytose bezeichnet wird (Abbildung 1). Durch Verschmelzen des verschlungenen Materials mit Vesikeln, die Lysozyme enthalten, wird ein phagozytiertes Pathogen, in diesem Fall ein Bacrerium, in immer kleinere Partikel zerlegt, die auch als antigene Fragmente bezeichnet werden. Überprüfen Sie jetzt die Sicherheitsgurte, denn hier werden die Dinge interessant. APCs wie dieser Makrophagen enthalten so genannte Klasse-2-Histokompatibilitätskomplexe der Klasse 2 oder MHC-Klasse II (MHC-II). Verzweifeln Sie jetzt nicht an der Schreibweise eines solchen Wortes…

Abbildung 1 - Schema eines Makrophagen. Makrophagen sind Antigen-präsentierende Zellen, die MHC-II-Proteinkomplexe enthalten, die antigene Fragmente binden und auf ihrer extrazellulären Oberfläche zeigen. Makrophagen existieren auch als Bindeglied zwischen der angeborenen und der adaptiven Immunantwort. Bildnachweis: OpenStax Biology

MHC-II-Proteinkomplexe gehören zu den polymorphsten Genclustern in der Welt der Wirbeltiere (Man et al.) Und sind enorm verantwortlich für unsere Fähigkeit, Infektionen und das Eindringen schädlicher Erreger zu bekämpfen. Dies bezieht sich auf die Vorstellung, dass diese Komplexe in ihren Aminosäuresequenzen sehr variabel sind, da sie sich an kleine, verdaute antigene Proteinfragmente oder Domänen, die als Epitope bekannt sind, anhängen (Abbildung 2).

Abbildung 2 - Schematische Darstellung von Krankheitserregern im Vergleich zu Antigenen und Epitopen. Krankheitserreger können breiter als mikrobielle Mittel wie Viren oder Bakterien charakterisiert werden, die beim Menschen Krankheiten verursachen. Antigene können Teile dieses Erregers oder einzeln sein, wie zum Beispiel ein Toxin oder ein Allergen. Epitope werden eher als Proteindomänen charakterisiert, die für Protein-Protein-Wechselwirkungen wesentlich sind. Antigene Epitope binden an MHC-II-Proteinkomplexe.

Darüber hinaus sind Epitope kleine Fragmente von Proteindomänen, die an die MHC-II-Komplexe innerhalb des Makrophagen anhaften. Sobald es angeheftet ist, wird das gesamte molekulare Konglomerat an die Oberfläche des Makrophagen befördert und den im Blut zirkulierenden T-Helferzellen präsentiert. Diese Helfer-T-Zellen enthalten auf ihrer Oberfläche einen Rezeptor, der als CD4 + bekannt ist und der spezifisch das an ein antigenes Epitop gebundene MHC-II-Molekül erkennt (Abbildung 3). Bei Bestätigung dieses Bindungsereignisses erhält die Helfer-T-Zelle gewissermaßen die Sequenz dieses antigenen Epitops und kloniert sich sofort zusammen mit der Information dieses Antigens und differenziert sich weiter in B-Zellen, die sich weiter klonen. Mit dem Erkennen des Epitops und dem Klonen von T-Zellen hat die adaptive Immunantwort nun einen Checkpoint überschritten und ist in den vollen Overdrive gegangen. Wie eine Mutter, die die Fingerabdrücke auf dem Keksdose identifiziert hat, kann der Zorn der adaptiven Immunantwort nicht mehr gestoppt werden.

Abbildung 3 - Schematische Darstellung des Fortschreitens der adaptiven Immunantwort. CD4 + -Helfer-T-Zellen erkennen nur MHC-II-Komplexe, die auf der Oberfläche eines APC angezeigt werden. Der MHC-II bindet nur antigene Fragmente auf eine Weise, die die Sequenz dieses Fragments an die CD4 + -Helfer-T-Zelle weiterleitet, was bewirkt, dass es sich weiter in seine Klon- und B-Zellen differenziert. Bildnachweis: OpenStax Biology

Nun lass uns anhalten, atmen und zurück zum MHC-II. Warum ist dieses Molekül wichtig, was hat das mit dieser Publikation zu tun und wie ist Evolution damit verbunden? Dies ist ein interessantes Konzept, da MHC-II-Moleküle Proteine ​​sind, die aus Aminosäuren bestehen, die in sehr spezifische Formen gefaltet sind. Um in der Lage zu sein, antigene Epitope zu binden, müssen die Sequenzen dieser MHC-II-Moleküle synthetisiert werden, ohne jemals mit ihnen in Kontakt zu kommen. Sie MÜSSEN auch in der Lage sein, diese antigenen Fragmente mit relativ hohen Affinitäten zu binden, um sie CD4 + -T-Zellen präsentieren zu können, während sie breit genug bleiben, um die phagozytierten antigenen Epitope einzufangen. Vielleicht ein bisschen ein Haken 22, aber das ist buchstäblich das, was ich als immunologische Fitness bezeichne, oder Ihre Fähigkeit, willkürlich eine möglichst breite Palette von MHC-Epitopen zu erzeugen, die erfolgreich Antigene binden. Ich werde den Leser auch daran erinnern, dass diese Epitope oder Proteindomänen aus Ihrem eigenen Genom transkribiert und übersetzt werden.

Mit diesem neuen Wissen möchte ich Ihnen zwei wesentliche Behauptungen von Manczinger et al. Vorstellen. al 2019 Veröffentlichung. Erstens haben Menschen, die in Regionen mit einer größeren Anzahl von Erregern angesiedelt sind, mit höherer Wahrscheinlichkeit hoch-sogenannte MHC-II-Allele. Darin wurde festgestellt, dass Populationen in diesen pathogenreichen Gebieten MHC-II mit signifikant höheren Bindungsrepertoires oder möglichen bindenden "Ereignissen" tragen. Ihr zweiter Hauptanspruch besagt, dass molekulare Positionen, die diese Promiskuität oder hohe Bindungsfähigkeit in MHC-II-Molekülen definieren, besonders vielfältig sind und unter positivem Selektionsdruck stehen. Als nächstes werde ich die Daten verfolgen, die auf eine Schlussfolgerung stützen, die Anspruch 1 bestätigt. Die Methoden, die in dieser Studie involviert sind, müssen zunächst verstanden werden. Vorläufige Daten und Experimente wurden vollständig rechnerisch durchgeführt, einschließlich der Bestimmung der Allelfrequenzen in geografischen Populationen auf globaler Ebene unter Verwendung der Bioinformatik. Dies ist nicht etwas, worauf ich mich wahrscheinlich einlassen werde, da ich selbst die Programmier- und Datensätze hinter dieser Art von Analyse nicht vollständig verstehe. Durch diese Berechnungsmethoden konnten diese Forscher jedoch Bereiche identifizieren, auf die sie sich konzentrieren sollten. Eines dieser Gebiete war Südostasien, wo 16 MHC-II-Varianten analysiert wurden, um das relative Promiskuitätsniveau vorherzusagen. Die Einheiten der Promiskuität kann ich am besten als eine Art Allelfrequenz innerhalb der vorhergesagten Population erklären. Nachdem die Vorhersagen ausgegeben wurden, wurden bekannte lokale extrazelluläre pathogene Sequenzen, die über die Immune Epitop Database (IEDB) identifiziert wurden, unter Verwendung von Bioinformatikverfahren zusammengestellt. Diese lokalen extrazellulären pathogenen Entitäten waren viraler, bakterieller und eukaryotischer Natur. Diese Epitopsequenzen wurden dann mit den 16 üblichen MHC-II-Epitopsequenzen verglichen, die durch Berechnungsanalysen der Allelfrequenzen in dieser Region identifiziert und mit dem vorhergesagten Promiskuitätsgrad dieses Allels verglichen wurden. Eine MHC-II-Allelvariante ragte heraus (4).

Abbildung 4 - Diagramm der relativen Promiskuität (MHC-II-Variabilität) in Südostasien. (A) Ein Graph zeigt die vorhergesagte Allelfrequenz von 16 vorbestimmten MHC-II-Varianten in aufsteigender Reihenfolge. (B) Ein Diagramm zeigt tatsächliche Daten von Bevölkerungen, die in China, Japan, Südkorea, Indonesien, Malaysia und auf den Philippinen lebten. Die Variante mit der höchsten vorhergesagten Allelhäufigkeit wurde gegen die relative Anzahl extrazellulärer Erreger unter den Populationen in diesen genannten Ländern dargestellt. Credt: Manczinger M, et al.

Die beste Schlussfolgerung, die aus dem oben durchgeführten Experiment gezogen werden kann, ist, dass Allelfrequenzen in einem zuversichtlichen Ausmaß vorhergesagt wurden. Die als MHC-II DRB1 * 12: 02 bekannte Allelvariante weist den höchsten vorausgesagten Promiskuitätsgrad auf, was darauf hinweist, dass sie aufgrund ihrer Sequenz das höchstmögliche Bindungsrepertoire aufweist. Diese Sequenz wurde dann rechnerisch gegen extrazelluläre pathogene Epitope durchgeführt, die wahrscheinlich binden konnten. Nach dem Vergleich der Daten zwischen den südostasiatischen Ländern wurde zwischen den beiden Variablen ein etwas fragwürdiger linearer Zusammenhang hergestellt. Ob diese Behauptung den Anspruch 1 stützt, ist wohl fragwürdig, ich möchte jedoch zwei behaupten, wo molekulare Positionen, die diese Promiskuität oder hohe Bindungsfähigkeit in MHC-II-Molekülen definieren, besonders vielfältig sind und unter positivem Selektionsdruck stehen. Noch unklarer ist die Beziehung, die diese Wissenschaftler zum Vergleich der Sequenzvariabilität und der Promiskuität der Fragilität annahmen (Abbildung 5). Sequenzvariabilität bedeutet Aminosäuresubstitutionen innerhalb der Epitop-Bindungsstelle der MHC-II-DRB1-Variante. Der Wert wird in relativer Shannon-Entropie angezeigt, eine Einheit, die ich nicht genug kennen konnte, um sie vollständig zu erklären.

Fig. 5 - (B) Ein Graph zeigt die Aminosäuresubstitutionsposition (x), aufgetragen gegen Promiskuität-Fragilität und Sequenzvariabilität (y). Eine positive lineare Regression wurde der Sequenzvariabilität und der Promiskuität der Fragilität zugeordnet. Aminosäurepositionen 11, 13, 47, 57, 67, 71, 74 und 86 sind bedeutende Positionen. Bildnachweis: Manczinger M, et al.

Auf der anderen Seite betrifft die Promiskuität-Fragilität die zufällige Substitution einer Aminosäure an jeder Stelle und ihre Fähigkeit, das Bindungsrepertoire der MHC-II-DRB1-Variante zu verändern. Ich bin auch mit den Einheiten, die in dieser Analyse verwendet werden, ziemlich unbekannt. Die Analyse in der Arbeit lässt jedoch den Schluss zu, dass Aminosäurepositionen mit höheren Promiskuitäts-Fragilitätsschätzungen wahrscheinlich unter einem positiveren Selektionsdruck stehen. 74 und 86.

Alles in allem glaube ich, dass die Daten die Fähigkeit zeigen, Korrelationen zwischen der Entwicklung von Allel-Domänen innerhalb von MHC-II-Komplexen zu analysieren, und einer Assoziation, wie wahrscheinlich sich diese Regionen im Laufe der Entwicklungszeit verändern werden. Die Korrelation der Epitop-Bindungskapazität aus Daten, die aus Epitop-Bindungsdomänen in verschiedenen Erregern gewonnen wurden, ist vielversprechend. Dies basiert jedoch auf der Annahme, dass ich bis zum Beweis des Gegenteils beunruhigend bin unveränderlich. Dies ist für mich am meisten besorgniserregend, wenn ich an virale Peptide denke, da Viren eine außergewöhnliche Mutationsrate aufweisen. Wie viel können wir aus Daten schließen, die auf Bioinformatik basieren und nicht auf experimentellen Ergebnissen beruhen? Dies sind Fragen, die sich wahrscheinlich aus Studien ergeben, die vollständig auf der Computeranalyse basieren.

Literaturzitate

  1. Manczinger M., Boross G., Kemény L., Müller V., Lenz TL, Papp B, et al. (2019) Die Diversität von Pathogenen treibt die Entwicklung von generalistischen MHC-II-Allelen in der Bevölkerung an. PLoS Biol 17 (1): e3000131. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000131
  2. Pieper J, Dubnovitsky A, Gerstner C, A. James E. et al. (2018) Gedächtnis-T-Zellen, die für citrullinierte α-Enolase spezifisch sind, reichern sich im rheumatischen Gelenk an. Journal of Autoimmunity, Elsevier. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841118301288?via%3Dihub#undfig1
  3. OpenStax College. (2013). Biologie. Houston, TX: OpenStax CNX.