Ein neuer Hauptverdächtiger für Depressionen

Und die Jagd nach seinen neuronalen Ursachen

Neuronale Detektive. Bildnachweis: Pixabay / www_sion_pics

Alles begann mit Ketamin. Für einige, hauptsächlich Tierärzte, ist es ein Beruhigungsmittel für Pferde. Für andere eine Party-Droge. Für Menschen mit schwerer klinischer Depression ein potenzieller, buchstäblicher Lebensretter. Eine Dosis Ketamin kann die Symptome einer Depression schnell lindern und denjenigen, die von den dunkelsten Gedanken verkrüppelt sind, sofortige Linderung verschaffen. Und obwohl Ketamin nicht bei jedem wirkt, scheint es bei vielen Menschen zu wirken, die von Standard-Antidepressiva nicht berührt werden.

Ketamin könnte dann unsere beste Spur bei der Suche nach Depressionen sein. Wenn wir suchen, wo Ketamin das Gehirn beeinflusst und wie es das Gehirn beeinflusst, erhalten wir wichtige Hinweise auf die Ursache von Depressionen. Und so zu einer lang anhaltenden wirksamen Behandlung. Zwei Studien, die gerade in Nature veröffentlicht wurden, verwendeten genau diesen Trick und deckten auf spektakuläre Weise nicht nur überzeugende Beweise für die winzige Gehirnregion auf, auf die abgezielt werden soll, sondern auch genau das, was bei der Entstehung von Depressionen schief geht - dass einige Neuronen buchstäblich depressiv sind.

Die Jagd nach Depressionen ist für jeden neuronalen Detektiv ein heikler Fall. Ihr Gehirn hat 86 Milliarden Neuronen. Wo soll man anfangen, nach Verdächtigen zu suchen? Lassen Sie uns eine Sekunde darüber nachdenken. Wir wollen irgendwo im Gehirn, das steuern kann, wie sich die Dinge entwickeln - dass die Dinge manchmal besser als erwartet sind und es wert, genossen zu werden. Und irgendwo im Gehirn, das etwas mit Serotonin zu tun hat, weil die langjährige Behandlung für klinische Depressionen „SSRIs“ sind, Medikamente, die mehr Serotonin verfügbar machen, indem sie verhindern, dass es abgewischt wird.

Betreten Sie die laterale Habenula. Rollt die Zunge runter, nicht wahr? Aber es passt zum Profil des Verdächtigen. Es verbindet sich sowohl mit Serotonin als auch mit Dopamin freisetzenden Neuronen. Wenn Dopamin-Neuronen vor Aktivität platzen, ist dies ein Signal, dass wir gerade etwas Besseres als erwartet erhalten haben (Serotonin-Neuronen könnten ein ähnliches Signal geben). Und wenn die laterale Habenula einen Aktivitätsschub auslöst, verhindert sie das Platzen der Dopamin- und Serotonin-Neuronen. Hält sie davon ab, es dem Gehirn zu sagen - hey, das war unerwartet.

Normalerweise ist dies für das Gemeinwohl. Die laterale Habenula sendet das Signal, dass das, was gerade passiert ist, tatsächlich erwartet wurde. Sie, kleines Dopamin-Neuron, und Sie, kostbares Serotonin-Neuron, müssen also nicht platzen - alles ist so, wie es sein sollte. Mit diesem Signal von der Habenula weiß Ihr Gehirn, dass die Welt vorhersehbar ist, und kann ihre Geschäfte machen. Wenn jedes kleine Ding als überraschend signalisiert würde, würden Sie den ganzen Tag damit verbringen, zu kichern und Dinge zu treten, um zu sehen, was sie taten. Du wärst drei Jahre alt.

Aber wenn wir in das Gehirn depressiver Mäuse schauen, sehen wir, dass ihre laterale Habenula mehr als gewöhnlich platzt. Viel mehr. Das Signal „nichts Überraschendes“ wird viel zu viel und zur falschen Zeit gesendet. Die Dopamin- und Serotonin-Neuronen können nicht herumtollen und spielen. Das Gehirn wird einiger Schlüsselsignale beraubt, die es wert sind, verfolgt zu werden.

Wir vermuten, dass die laterale Habenula aufgrund dieser starken Indizienbeweise, dass sie sich mit den richtigen Dingen verbindet und ihre Signale bei depressiven Mäusen durcheinander geraten. Um eine Verurteilung zu erhalten, brauchen wir mehr als Indizienbeweise. Wir brauchen eine wahrscheinliche Ursache: Stoppt Ketamin das Platzen und beseitigt Depressionen? Und wir brauchen ein Motiv: Was treibt die Habenula an, um ihr Platzen zu verstärken?

Die beiden Naturstudien von Hailan Hu und seinem Team beantworteten beide Fragen. Beginnen wir wie sie mit einer wahrscheinlichen Ursache: Wenn wir Ketamin in die Habenula stecken, lindert es dann Depressionen? Ja. Depressive Ratten erholen sich. In einer Reihe von Tests stellt die Injektion von Ketamin in die Habenula den Elan einer Ratte wieder her: Erforschen, Reagieren, Genießen des Geschmacks von süßer süßer Saccharose.

(Und dies gilt auch für eine Art depressiver Maus. Niemand glaubt für eine Sekunde, dass Ratten oder Mäuse die Bandbreite schwieriger und schrecklicher Gedanken erleben, die mit einer klinischen Depression bei Menschen einhergehen. Finden Sie also eine gemeinsame Wirkung für ganz unterschiedliche Nagetierarten Der Typ, der verschiedene Aspekte der menschlichen Störung repliziert, ist der Schlüssel zu der Annahme, dass all diese Arbeit etwas mit Depressionen zu tun hat.)

Richtig, damit Ketamin seine Magie aus der Habenula heraus entfalten kann. Wir wollen aber Beweise dafür, dass es Auswirkungen auf die Habenula selbst hat. Denn wenn dieses überaktive Platzen der Habenula auf irgendeine Weise zu Depressionen führt, sollte Ketamin die Bursts verstopfen? Bemerkenswerterweise schon. Ketamin reduziert die Anzahl der platzenden Neuronen auf die gleiche Anzahl wie in gesunden Gehirnen. Wir haben jetzt eine große Anzahl von Beweisen für eine wahrscheinliche Ursache von Depressionen: Habenula-Neuronen platzen Feuer, wenn sie es nicht sollten, und das Stoppen dieses Ausbruchs mit Ketamin stoppt Depressionen (bei winzigen Nagetieren).

Noch besser, weil wir wissen, wie sich Ketamin an ein Neuron bindet (an NMDA-Rezeptoren, wenn Sie solche Dinge mögen), könnte Hus Team herausfinden, welches spezifische Loch in der Haut des Neurons geöffnet wurde, um das Platzen zu verursachen. Ketamin verhinderte, dass sich das Loch öffnete. Das heißt, wir haben jetzt ein spezifisches Ziel, Antidepressiva zu entwickeln, um zu verhindern, dass sich dieses Loch, dieser Kanal, zu stark öffnet.

Ah, aber wir können es noch besser machen. Hu und sein Team gingen dann dem Motiv nach und fragten, warum die Habenula-Neuronen überhaupt zu stark platzten. Warum ist dieser Kanal geöffnet, wenn er nicht sein sollte?

Der erste Hinweis lag in einer merkwürdigen Eigenschaft der Neuronen, die in der Habenula platzten. Wenn sie überhaupt nichts taten, waren diese Neuronen depressiver als die anderen. In Ruhe befindliche Neuronen haben eine charakteristische, winzige Spannung, eine Spannung, die durch den Unterschied zwischen der Anzahl der Ionen in ihnen und der Anzahl außerhalb der Ionen erzeugt wird. Die platzenden Neuronen der Habenula hatten im Ruhezustand eine niedrigere Spannung als die anderen. Und diese niedrigere Spannung bedeutet, dass der Kanal, der Bursts erzeugt, vorbereitet und bereit ist, sich zu öffnen. Wenn die Spannung höher ist, wird der Kanal ausgeschaltet. Erraten Sie, was? Bei depressiven Ratten gibt es in der Habenlua mehr depressive Neuronen. Ergo gibt es zu viele Neuronen, die bereit sind, ohne Provokation, zur falschen Zeit und am falschen Ort zu platzen. Fast da haben wir fast das Motiv. Was hat dann dazu geführt, dass es zu viele depressive Neuronen gab? Nun, was auch immer den Unterschied zwischen Ionen innerhalb und außerhalb eines Neurons steuert. Und das waren die anderen Zellen im Gehirn, die keine Neuronen sind. Das unbesungene Personal unter der Treppe, das das Chaos aufräumt, das zerbrochene Geschirr repariert und das Essen und Trinken im Fluss hält. Die Glia.

Hus Team fand heraus, dass um jedes Habenula-Neuron eine spezielle Glia-Zelle gewickelt ist. Die Aufgabe dieser Gliazelle ist es, Kalium um das Neuron herum zu entfernen. (Kalium ist eines der Schlüsselionen, mit denen Neuronen richtig funktionieren - essen Sie Bananen, Menschen.) Bei depressiven Mäusen war diese Gliazelle zu gut für ihre Arbeit. Es wischte viel mehr Kalium auf als es sollte (wenn Sie sich für diese Dinge interessieren, hat es den KIR4.1-Kanal überexprimiert. Glücklich jetzt?). Und was bedeutet weniger Kalium außerhalb des Neurons? Ja: Das Neuron hat in Ruhe eine niedrigere Spannung. Das Motiv ist klar: Eine übermäßig begeisterte Gliazelle fegt viel mehr Kalium weg als sie sollte, wodurch ihr Neuronennachbar deprimiert wird, so deprimiert, dass sie platzt, wenn es nicht sollte; und dieses Platzen ist anscheinend eine Ursache für das, was wir Depression nennen.

Warum ist dieses Wissen noch besser? Ah, denn jetzt können wir nach Medikamenten suchen, die auf den spezifischen Mechanismus abzielen, der schief geht, in diesen spezifischen Arten von Gliazellen, Medikamenten, die darauf abzielen, das Kalium um diese Neuronen wieder ins Gleichgewicht zu bringen. In der Tat verwendeten Hu und sein Team genetische Tricks, um den Mechanismus der Gliazellen in ihren Mäusen zu umgehen oder zu blockieren, und voila! Das Platzen normalisierte sich wieder und die Mäuse erholten sich von ihrem Elan. Und solch ein spezifisches Medikamentenziel zu haben ist fantastisch, denn je präziser das Werkzeug für den Job ist, desto einfacher ist es, unangenehme Nebenwirkungen zu vermeiden.

Vorbehalt Emptor. Lassen Sie uns alle Dinge auflisten, die dem Besten seit Pop Tarts im Wege stehen. Zunächst einmal sind dies Ratten und Mäuse. Es ist bekanntermaßen schwierig, Erkenntnisse bei Nagetieren in etwas zu übersetzen, das beim Menschen funktioniert. Sehr wenige Medikamente, die bei Nagetieren wirken, werden beim Menschen zu erfolgreichen Medikamenten. Das endlose Scheitern klinischer Studien für Alzheimer ist ein Beweis genug dafür. Ein weiterer Punkt ist, dass es offensichtlich eine ganz andere Geschichte zu spielen gibt, wie diese Glia überhaupt schief gehen - und wie die gut dokumentierten Rollen von Stress, Lebensereignissen und prädisponierenden Genen dazu beitragen. Darüber hinaus wirkt Ketamin nicht bei allen Menschen. Das kann also nicht die Ursache für Depressionen sein

Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass es eine einzige Ursache gibt. Und die Tatsache, dass Ketamin wirkt, ist hoffnungsvoll. Hu und sein Team haben wunderbar spezifische Ziele zum Testen gefunden. Wenn sich herausstellt, dass dies kein wesentlicher Bestandteil der Lösung für klinische Depressionen ist, gibt es viele Ideen, was die Lösung sein könnte.

Sehr wenig von dieser Arbeit wäre ohne Grundlagenforschung möglich gewesen, ohne Wissenschaft, die nicht von unmittelbaren Zielen des Studiums von Krankheiten getrieben wird. Nehmen Sie zum Beispiel die Hinweise, dass die laterale Habenula wichtig sein könnte. Diese kommen von Menschen, die untersuchen, wie das Gehirn lernt. Es gibt eine gut entwickelte Theorie darüber, wie das Brennen von Dopamin-Neuronen das Lernen steuert. Diese Theorie veranlasste große Anstrengungen zu verstehen: Nun, was steuert das Brennen von Dopamin-Neuronen? Und hier wurde die laterale Habenula entdeckt, ein dunkler Teil des Gehirns der letzten Zeit, der ungeliebt schmachtet und jetzt an Bedeutung gewonnen hat. Und noch ein paar Beispiele für die Beiträge der Grundlagenforschung: die Tests des Verhaltens der Ratten, um herauszufinden, wie depressiv sie waren; oder wie man das Platzen in Neuronen aufzeichnet; oder wie man den Kanal testet, der das Platzen verursacht. All dies und mehr kommen von Menschen, die neugierig sind und nicht angewiesen werden, an einer bestimmten Krankheit zu arbeiten.

Denn wir können niemals wissen, was der Schlüssel sein wird, um das Geheimnis einer Hirnstörung zu entschlüsseln. Aber wie Hu und sein Team dramatisch demonstriert haben, können wir, wenn wir einen Hinweis bekommen, all unser gesammeltes wissenschaftliches Know-how, unsere Tricks und Werkzeuge nutzen und daraus einen kleinen Hinweis in einen weitläufigen Fall für die Staatsanwaltschaft verwandeln. Das Spiel ist im Gange.

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