Alles was glänzt und heilt

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Die Geschichte von König Midas in der griechischen Mythologie verdeutlicht perfekt unsere Faszination für Gold. In dieser Geschichte wünschte sich Midas, dass bei seiner Berührung alles in Gold verwandelt würde. Sein Wunsch wurde erfüllt und er starb deswegen - weil sein Essen auch zu Gold werden würde, starb der arme Midas an Hunger. Wie die Geschichte zeigt, ist unser Wunsch, Gold zu besitzen, seit jeher bei uns und obwohl der Goldwert in unserer Zeit etwas abgenommen hat, repräsentiert Gold in vielen Ländern immer noch Wohlstand und Sicherheit. Auch Forschungsbiologen sind nicht immun gegen den Reiz des Goldes. Für sie liegt der Reiz des Goldes jedoch in einem anderen Bereich: Goldnanopartikel sind nicht zelltoxisch, und diesen Nanopartikeln können Wirkstoffe zugesetzt werden, um eine wirksame Abgabe zu gewährleisten. Alex Savchenko und seine Kollegen haben in ihrem 2016 veröffentlichten Artikel eine solche Verwendung von Goldnanopartikeln beschrieben. Mit Goldnanopartikeln lösten sie kreativ ein komplexes Lieferproblem. Eine Analogie zu dem, was sie erreichen wollten, wäre, in der Lage zu sein, so zu putzen, dass Zahnpasta und Bürste nur einen Zahn berühren. Wie haben sie das gemacht?

Um ihre Ideen zu würdigen, müssen wir einige physikalische Merkmale eines Neurons verstehen. Wir können uns ein typisches Neuron als einen menschlichen Körper vorstellen, in dem die Hände die "Dendriten" des Neurons darstellen, der neuronale "Zellkörper" des Kopfes und des Rumpfes und die "Axone" der Beine. Da Neuronen mehrere Dendriten und nur ein Axon haben, wäre es eine engere Annäherung, sich jemanden mit mehreren Händen und nur einem Bein vorzustellen. Der Einfachheit halber halten wir uns jedoch an die typische Analogie des menschlichen Körpers. Wenn wir uns jetzt vorstellen, dass eine Person auf den Handflächen einer anderen Person steht, haben wir zwei menschliche Neuronen, die fast auf neuronale Kommunikation eingestellt sind. Der Punkt, an dem das Axonterminal eines Neurons auf die Dendriten eines anderen Neurons trifft - in unserer Analogie treffen die Füße auf die Handfläche -, wird Synapse genannt. Obwohl wir uns vorgestellt haben, dass die Füße hier die Handflächen berühren, brauchen Neuronen keinen physischen Kontakt, um zu kommunizieren. Stattdessen berühren die Axonterminals an der Synapse nicht die Dendriten (stellen Sie sich die Füße vor, die direkt über der Handfläche hängen, ohne sie zu berühren). Es gibt also eine kleine Lücke zwischen den Axonterminals und den Dendriten an der Synapse, und diese Lücke wird als synaptische Spalte bezeichnet.

Wenn das erste Neuron einen Nervenimpuls sendet, wandert das elektrochemische Signal durch das Axon und kommt an den Axon-Terminals an. Axon-Enden oder -Anschlüsse setzen dann einige Chemikalien frei, die sich durch den synaptischen Spalt bewegen und an die Empfänger an den Dendriten binden. Diese Empfänger werden Rezeptoren genannt. Durch die Bindung dieser Chemikalien an die Rezeptoren kann das zweite Neuron seinen eigenen Nervenimpuls erzeugen. Und dies würde zum dritten Neuron und schließlich zu anderen Neuronen gehen, die in diesem Netzwerk verbunden sind.

Es gibt verschiedene Arten von Rezeptoren, weil sie an verschiedene Arten von Chemikalien binden, und NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat), auf die sich die Forscher hier konzentrierten, sind eine solche Rezeptorklasse. NMDA-Rezeptoren sind auch Ionenkanäle oder Poren, weil sie sich unter geeigneten Bedingungen - wenn sich beispielsweise die richtige Verbindung an sie bindet - öffnen, um bestimmte Ionen1 in die Neuronen fließen zu lassen. Während NMDA-Rezeptoren an den Synapsen eine wichtige Rolle bei der neuronalen Kommunikation spielen, können diese Rezeptoren auch an anderer Stelle gefunden werden. Interessanterweise scheinen Aktivitäten von NMDA-Rezeptoren an der Synapse das neuronale Überleben zu stimulieren, wohingegen Aktivitäten von NMDA-Rezeptoren an anderer Stelle den Zelltod zu stimulieren scheinen. In der Arbeit verwendeten die Wissenschaftler Goldnanopartikel, um die Aktivität der letzteren Gruppe von Rezeptoren zu blockieren, ohne die Aktivitäten der NMDA-Rezeptoren an der Synapse zu stören. Aber wie können Sie gezielt nur eine Gruppe dieser Rezeptoren ansprechen? Und ist es überhaupt möglich, einen Rezeptor zu blockieren?

Die Antwort auf die letzte Frage lautet ja. Es gibt ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit namens Memantin. Memantin kann an die NMDA-Rezeptoren binden, aber die Kanäle nicht öffnen (Poren bleiben geschlossen). Darüber hinaus kann, wenn Memantin an die NMDA-Rezeptoren gebunden ist, die Verbindung, die auf natürliche Weise an die Rezeptoren bindet, nicht länger binden, da die Bindungsstelle jetzt von Memantin besetzt ist. Wenn also Memantin vorhanden ist, können Ionen nicht über die NMDA-Rezeptoren in die Neuronen fließen. Memantin blockiert somit die NMDA-Rezeptoraktivität und stört die neuronale Kommunikation.

Hier kommen die Goldnanopartikel ins Spiel: Um selektiv NMDA-Rezeptoren außerhalb der Synapsen zu blockieren, verknüpften die Forscher Memantin mit Goldnanopartikeln. Sie nutzten die Tatsache, dass synaptische Spalten sehr klein sind. Im Durchschnitt sind sie ungefähr 25 nm breit (ein Blatt Papier ist dagegen 100.000 nm dick!). Sie schlussfolgerten, dass eine Memantinverbindung, die größer als 25 nm ist, nicht in die synaptische Spalte passt und daher die synaptischen NMDA-Rezeptoren nicht beeinträchtigt. Zu diesem Zweck beschichteten sie Goldnanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 10 nm mit chemischen Linkern und fügten diesen Linkern dann Memantin hinzu. Das fertige Produkt hatte einen Durchmesser von etwa 35 nm und war zu groß, um in die synaptische Spalte zu passen. Es sieht aus wie eine reife, runde Avocado, an der viele Lutscher kleben. Der Samen repräsentiert hier das Goldnanopartikel, Avocadofleisch die Linker und die essbaren Teile der Lutscher, Memantin.

Die Forscher führten mehrere Experimente durch, um zu zeigen, dass diese Gold-Memantin-Verbindung nicht die synaptischen NMDA-Rezeptoren oder die neuronale Kommunikation blockierte, sondern die an anderer Stelle befindlichen NMDA-Rezeptoren blockieren konnte. Hier werde ich eines dieser Experimente durchgehen. In einem Experiment haben sie gezeigt, dass es möglich ist, das Neuron mit der Verbindung, die die NMDA-Rezeptoren physiologisch aktiviert, einen Nervenimpuls auszulösen, wenn das gesamte Neuron freigelegt wird - dh es gibt keine synaptische Spalte. Sowohl Memantin als auch Memantin-Gold blockierten dies, da beide Verbindungen alle auf diesem Neuron befindlichen NMDA-Rezeptoren erreichen konnten. Wenn jedoch ein Neuron auf natürliche Weise einen Nervenimpuls erzeugte, konnte freies Memantin diesen Impuls blockieren, wohingegen Gold-Memantin dies nicht konnte. Anders als die Gold-Memantin-Verbindung war freies Memantin klein genug, um in den synaptischen Spalt zu gelangen und die Signalübertragung zu blockieren.

Sie zeigten auch, dass einige kultivierte Neuronen durch NMDA-Anwendung die Neuronen abtöten könnten (NMDA-Rezeptoren haben ihren Namen, weil NMDA-Verbindungen diese Rezeptoren / Kanäle künstlich öffnen können). Im Vergleich zu freiem Memantin war die Gold-Memantin-Verbindung beim Schutz von Neuronen unter NMDA-induzierter Zelltoxizität signifikant wirksamer. Ähnlich schützte die Gold-Memantin-Verbindung bei frisch geschnittenen Hirnschnitten die Neuronen besser als Memantin, wenn den Schnitten Glucose und Sauerstoff entzogen wurden, ähnlich wie bei einem Hirnschlag.

Schließlich untersuchten die Forscher die Wirksamkeit von Memantin gegenüber Gold-Memantin bei einem Alzheimer-Modell. Ein Merkmal der Krankheit ist, dass die dendritischen Stacheln - hier bilden die Axonterminals Synapsen - verschwinden. Dieser Verlust an synaptischen Stacheln kann auf Präparaten für Hirnschnitte repliziert werden, bei denen Neuronen tagelang am Leben bleiben: Die Behandlung der Schnitte mit einer bestimmten toxischen Chemikalie kann die Anzahl / Dichte dieser synaptischen Stacheln signifikant verringern. In diesem Versuchsaufbau hatten mit Goldmemantin behandelte Schnitte eine ähnliche dendritische Wirbelsäulendichte im Vergleich zur Kontrolle, bei der keine toxische Chemikalie zugesetzt wurde. Freies Memantin reduzierte den Verlust, war jedoch signifikant weniger wirksam als die Gold-Memantin-Verbindung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Gold-Memantin-Verbindung möglicherweise wirksamer bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit ist als Memantin.

Natürlich müssen weitere Experimente durchgeführt werden, bevor die FDA diese Gold-Memantin-Verbindung zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zulässt. Zunächst müssen wir prüfen, ob die Verbindung schädliche Auswirkungen auf Tiere hat. Auch wenn die Autoren erwähnt haben, dass eine Verbindung, die sperriger ist als die Gold-Memantin-Verbindung, die Blut-Hirn-Schranke passieren könnte, zeigten sie nicht, ob Gold-Memantin dies könnte. Sie haben gezeigt, dass diese Verbindung auf dicken Hirnschnitten durch das Gewebe diffundieren kann, aber das beweist nicht, dass die Verbindung durch das gesamte Gehirn diffundieren kann. Vielleicht - wie die Forscher vorgeschlagen haben - kann die Gold-Memantin-Verbindung lokal verabreicht werden, aber das wäre viel komplizierter als nur eine Pille einzunehmen. Diese Bedenken oder Fragen sind jedoch weniger wichtig als der Erfindungsreichtum, den die Forscher hier gezeigt haben: Ihre Forschung könnte sehr gut nicht nur zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, sondern auch zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen im Allgemeinen eingesetzt werden.

1. Ich werde einen weiteren Aufsatz schreiben, der sich mehr mit Ionen befasst.