DNA-kodierte Bibliothek und Wirkstoffentdeckung

Die Entdeckung eines neuen Arzneimittels umfasst im Allgemeinen mehrere Phasen, von denen ein sehr wichtiger Schritt die Identifizierung von Bindungsmolekülen an Protein-Targets von pharmazeutischem Interesse ist. Methoden wie das Hochdurchsatz-Screening (HTS), die fragmentbasierte Wirkstoffsuche und die computergestützte Wirkstoffsuche werden häufig bei der frühzeitigen Identifizierung von Wirkstoffhits eingesetzt. Die molekulare Vielfalt und Qualität der Screeningsammlung kann entscheidend für die Entdeckung von Verbindungen sein, die wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Aufgrund seiner Kosten wurde jedoch während des Screenings eine praktische Obergrenze für die Anzahl der Verbindungen festgelegt, und daher ist auch die molekulare Vielfalt, die gescreent werden kann, begrenzt. In einem solchen Fall könnten biologische Selektionsmethoden im Zusammenhang mit der Expression und dem Screening von Peptiden und Proteinen, wie z. B. eine DNA-kodierte Bibliothek, eine sehr gute Wahl sein.

Am 9. Dezember 2016 veröffentlichten Robert A. und andere Forscher in Nature Reviews Drug Discovery einen Artikel mit dem Titel „DNA-codierte Chemie: Ermöglicht eine tiefere Probenahme im chemischen Raum“, der weltweit zu einer umfassenden Aufmerksamkeit für die Forschung und Entwicklung neuer Medikamente geführt hat.

In dem Artikel geht der Autor auf die Bequemlichkeit und die Vorteile der DNA-kodierenden Verbindungsbibliothek (DEL) für die schnellere und breitere Ausdehnung des chemischen Raums arzneimittelähnlicher Moleküle über die traditionelle Synthese kleiner Moleküle hinaus ein. Da die meisten Wirkstoffmoleküle derzeit die Eigenschaften organischer Verbindungen aufweisen, beziehen sich der in diesem Artikel erwähnte chemische Raum und verwandte Modelle alle auf den chemischen Raum organischer kleiner Moleküle.

Einführung in verschiedene chemische Weltraumdatenbanken

Tatsächlich hatte Cayley bereits 1875 begonnen, das Konzept des chemischen Raums zu bemerken, und viele Versuche unternommen, den chemischen Raum zu beschreiben. Mit der Entwicklung von Wissenschaft und Technologie und der starken Entwicklung der Arzneimittelforschung in den letzten Jahrzehnten haben viele in- und ausländische Wissenschaftler sehr wichtige Arbeit geleistet, um den chemischen Raum zu erweitern und die Vielfalt der Arzneimittelmoleküle zu erhöhen. Martin D. Burke und andere Forscher befürworten die „Diversity-orientierte Synthese“, die im Artikel „Eine Planungsstrategie für die Diversity-orientierte Synthese“ klar dargelegt wird, und die Methode der Diversity-gerichteten Synthese kann zur Vertiefung ausgearbeitet werden die drogenähnlichen Moleküle effizienter. Die Abdeckung von mehr chemischem Raum wird mehr Möglichkeiten für wirkstoffbildende Moleküle bringen. Es wird jedoch eine größere Herausforderung sein, schnell mehr Arten von niedermolekularen Verbindungen zu synthetisieren und nach Arzneimittelaktivität zu suchen.

Dann kommt die DNA-kodierende Substanzbibliothek zum Einsatz, die die oben genannten Probleme gut lösen kann. 1992 schlagen Brenner, S., und Lerner, RA, zwei Wissenschaftler das Konzept der DNA-codierten Bibliothek erstmals in der "Encoded Combinatorial Chemistry" vor, ebenso wie andere Elemente wie die theoretische Grundlage und experimentelle Methoden zur Etablierung von DNA codierte Bibliothek zum endgültigen Screening der Verbindung.

Gegenwärtig sind DNA-kodierte Bibliotheken bei der Synthese und dem Screening von Samenverbindungen auf dem Gebiet der Erforschung und Entwicklung neuer Arzneimittel weit verbreitet und haben eine sehr wichtige Rolle gespielt. Die DNA-kodierende Verbindungsbibliothek ist in der Lage, gleichzeitig kleine organische Verbindungen zu synthetisieren und Arzneimittel in einer Art und Weise aufzuteilen, die auf einer Vielzahl von DNA-kompatiblen chemischen Reaktionen (DEC) und einer großen Bibliothek von Bausteinreagenzien sowie einer speziellen Verbindung basiert Kodier-Dekodier-Verfahren. Das Aktivitätsscreening erhöht nicht nur den Synthesefluss um den Unterschied in der Größenordnung gegenüber der herkömmlichen Synthesemethode, sondern verkürzt auch den Synthesezyklus erheblich, wodurch der chemische Raum von arzneimittelähnlichen Molekülen effizienter erweitert und abgedeckt wird . Es kann genauer als aktivitätsbasierte Bibliotheken bezeichnet werden. Dies hat es ermöglicht, die Anzahl neuer Arzneimittel zu erhöhen, den Arzneimittelentwicklungszyklus erheblich zu verkürzen und die F & E-Kosten zu senken.

Laut den von Robert A. in dem Artikel vorgestellten Daten haben Wirkstoffforschungsunternehmen und andere Forschungseinrichtungen im In- und Ausland eine große Anzahl von aktiven Zielverbindungen auf der Basis von DNA-kodierten Verbindungsbibliotheken untersucht, die Wirkstoffe mit kleinen Molekülen und makrocyclische Wirkstoffe abdecken Verbindungen. IC50 hat ein Minimum von 0,3 nmol. Beispielsweise haben GSK, X-Chem, Ensemble usw. aufgrund ihrer DNA-kodierten Bibliothek in der Industrie große Aufmerksamkeit erregt.