Wie künstliche Intelligenz den Arzneimittelentwicklungsprozess verändert

„Es war ein produktiver Tag. Gut gemacht, Samariter. “ - Ich ziehe meinen Laborkittel aus und sage mit einem Lächeln.

„Drei interessierende Moleküle identifiziert. Gern geschehen." - Die Wörter erscheinen auf meinem Bildschirm, während Pink Floyds Welcome to the Machine im Hintergrund abgespielt wird.

„Halten Sie ihre Interaktionsmodelle bis zum Morgen bereit. Ich werde sie durchsehen und dann können wir den Optimierungsprozess starten. “ - Ich nehme meine Tasche und bereite mich auf die Abreise vor.

„Ich denke, ich kann heute Abend mehr Arbeit erledigen. Du wirst sehen. Ich wünsche Ihnen einen schönen Abend. “ - Es ist, als ob die Maschine sich mir beweisen möchte und versucht, mehr Arbeit besser zu machen, als ich erwartet habe.

Natürlich habe ich keine Beschwerden. Die Maschine hat die Dinge hier enorm beschleunigt, sich wiederholende und mühsame Aufgaben in der Vergangenheit erledigt und die riesige Menge an Daten, die aus den Studien generiert wurden, unkonventionell aufschlussreich analysiert.

Die obige Gesprächs- und Laborsituation ist offensichtlich ein Produkt meiner Vorstellungskraft (unterstützt von Person of Interest), aber es ist möglicherweise nicht zu weit von der Realität entfernt, einige Jahre später im Labor zu arbeiten. Es ist durchaus möglich, dass künstliche Intelligenz (KI) Seite an Seite mit Forschern im Labor als fähiger Assistent arbeitet - in vielerlei Hinsicht fähiger als einige menschliche Forschungsassistenten.

In den letzten Jahren sind Big Data und künstliche Intelligenz ins Rampenlicht gerückt. KI-Befürworter geben das beispiellose Potenzial der KI an, praktisch jedes Feld zu revolutionieren, und KI-Kritiker äußern Bedenken hinsichtlich des böswilligen Einsatzes von KI. Obwohl KI wahrscheinlich noch weit davon entfernt ist, bewusst zu sein, und noch weiter davon entfernt, eine künstliche allgemeine Intelligenz zu sein - das heißt ein System, das in der Lage ist, alle kognitiven Aufgaben auszuführen, die der Mensch ausführen kann -, wurden KIs, die bestimmte Aufgaben ausführen können, wahrscheinlich bereits branchenübergreifend eingesetzt ohne dass die Endkunden davon erfahren. Mit ihrer rasanten Entwicklung dringen KI und Big Data in die pharmazeutische Welt ein und erhalten hohe Investitionen von großen Pharmaunternehmen wie Pfizer und GSK in der Hoffnung, dass sie die Zeit und die Kosten des Arzneimittelentwicklungsprozesses reduzieren und Milliarden für die Branche einsparen können Jahr.

Der Arzneimittelentwicklungsprozess dauert in der Regel 12 Jahre und kostet etwa 1,5 bis 2,5 Milliarden US-Dollar, um ein experimentelles Arzneimittel auf den Markt zu bringen. Es umfasst in der Regel fünf Hauptphasen: Forschung vor der Entdeckung, Entdeckung von Arzneimitteln, präklinische Entwicklung, klinische Studien sowie Überprüfung und Vermarktung durch die FDA; Jedes davon eliminiert mehr als ein Zehntel der potenziellen Medikamentenkandidaten, sodass nur ein zugelassenes Medikament aus Tausenden von anfänglichen chemischen Verbindungen auf den Markt kommt. Jegliche Verbesserungen in einer der fünf Phasen hätten erhebliche Auswirkungen auf die gesamte Kette, weshalb sich die Hauptakteure in der Pharmazie an AI wenden, um den Prozess der Arzneimittelentwicklung zu überarbeiten und jede Phase wesentlich effizienter und zeitsparender zu gestalten -konsumierend.

Den Krankheitsmechanismus verstehen:

Die Geheimnisse hinter komplexen Krankheiten aufzudecken, ist immer eine herausfordernde Aufgabe, die Wissenschaftler auf der ganzen Welt anstreben. Nur wenn die Krankheit gründlich verstanden wird, kann sie behandelt werden. Seit der Entdeckung der Leukämie im Jahr 1845 war die Untersuchung ihres Mechanismus vergeblich. Es dauerte einige Jahrzehnte, bis Pathologen erkannten, dass Leukämie nicht durch eine Zunahme der Blutzellengröße (Hypertrophie), sondern durch eine Zunahme der Anzahl von Blutzellen (Hyperplasie) verursacht wird. Vor dieser Entdeckung hatte jeder Versuch, die Krankheit zu behandeln, entweder keine Wirkung oder verschlimmerte sogar die Symptome.

Trotz der Explosion des Wissens aufgrund moderner Wissenschaft und Technologie ist das Studium des Krankheitsmechanismus immer noch kein Spaziergang im Park. Die Universität von Ottawa berichtete, dass wir die 50-Millionen-Marke in Bezug auf die Anzahl der seit 1665 veröffentlichten wissenschaftlichen Arbeiten überschritten haben und jedes Jahr ungefähr 2,5 Millionen weitere veröffentlicht werden. Ein durchschnittlicher menschlicher Forscher liest zwischen 200 und 300 wissenschaftliche Artikel pro Jahr, nur ein Tropfen auf den heißen Stein neu veröffentlichter Artikel. Die Papierflut überwältigt die Forscher häufig und hindert sie daran, einen umfassenden Überblick über die auf ihrem Gebiet gemachten Entdeckungen zu erhalten.

Im Gegensatz dazu kann eine KI eine unvorstellbar große Menge an Papieren unaufhörlich verarbeiten, organisieren, vereinfachte Grafiken und Illustrationen erstellen und sofortige Aktualisierungen bereitstellen, wenn relevante Entdeckungen gemacht werden. Es könnte bis zu einem Monat dauern, bis ein Forscher eine Übersichtsarbeit zu einem engen Thema verfasst hat, aber es würde keine Zeit dauern, bis eine KI in einem beliebigen Bereich eine erstellt. Es wird berichtet, dass IBMs Watson "25 Millionen Medline-Abstracts, mehr als 1 Million Artikel in medizinischen Volltextzeitschriften, 4 Millionen Patente aufgenommen und regelmäßig aktualisiert hat". Mühelos hochwertige Informationen von einer Besserwisser-KI zu erhalten, ist für viele Forscher ein wahr gewordener Traum. Dies würde nicht nur jedem Forscher bei seiner eigenen Arbeit helfen, sondern kann auch die Zusammenarbeit innerhalb und zwischen den Feldern verbessern, was in dieser multidisziplinären Ära von wesentlicher Bedeutung ist. Eine KI kann auch Data Mining verfügbarer biomedizinischer Daten durchführen, um mögliche Interventionsziele zu identifizieren - Enzyme, Proteine, biologische Pfade oder Genomsequenzen. Die Daten könnten aus Veröffentlichungen und Patenten, Sequenzierungsdaten, Genexpressionsdaten, genetischen Assoziationsdaten usw. stammen. Die KI kann bioinformatische Ansätze verwenden, um potenzielle Krankheitsziele zu identifizieren, auszuwählen und zu priorisieren, und die Zeit, die menschliche Forscher für die Durchführung benötigen, exponentiell verkürzen gleiche Aufgabe. Als Beispiel wurde gezeigt, dass BenevolentAI in der Lage ist, Millionen von wissenschaftlichen Forschungsarbeiten im Zusammenhang mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) - der Krankheit, bei der der verstorbene Stephen Hawking diagnostiziert wurde - durchzugehen und die Informationen zu synthetisieren, die zur Identifizierung von a hilfreich sein könnten Behandlung dafür.

Compound Screening und Optimierung:

Sobald ein Krankheitsmechanismus entdeckt und ein Krankheitsziel identifiziert wurde, werden die Forscher nach Verbindungen suchen, die die Krankheit auf der Grundlage des neuen Wissens bekämpfen können. Nachdem Sidney Farber verstanden hatte, dass Leukämie durch die unkontrollierte Proliferation weißer Blutkörperchen verursacht wird, begann er nach Verbindungen zu suchen, die die Bildung von Blutzellen stoppen können. Durch einen katastrophalen Versuch an einem Patienten entdeckte er, dass die Entstehung von Blut besonders von Folsäure abhängt, und die Verabreichung von Folsäure an Leukämiepatienten beschleunigt das Wachstum von bösartigen Blutzellen beim Patienten weiter. Er hatte dann die Idee, Folsäurederivate als Köder zu verwenden, um die Entstehung von Blutzellen zu blockieren. Enzyme in unserem Körper erkennen normalerweise die chemische Struktur von Molekülen, so wie ein Schlüssel ein Schloss öffnet. Daher kann eine „Lockvogel“ -Molekülstruktur, die das natürliche Molekül nahezu nachahmt, an das Enzym binden und dessen Wirkung blockieren, ähnlich wie ein falscher Schlüssel ein Schloss blockieren.

Sidney Farbers Studie war eher zufällig. Nach einem fehlgeschlagenen Versuch mit Pteroylasparaginsäure (PAA) im Jahr 1947 wurde sein Versuch mit Aminopterin ein Erfolg, als das Blut seines Patienten innerhalb von 2 Monaten die Normalität wiederherstellte. Wenn Farber jedoch in dieser Zeit leben würde, wäre sein Aminopterin aufgrund seiner hohen Toxizität wahrscheinlich nicht von den Behörden als Chemotherapeutikum zugelassen. Nachfolgende Studien haben Methotrexat als einen geeigneteren Kandidaten in Bezug auf Sicherheit und Toxizität identifiziert und es hat Aminopterin in aktuellen Leukämiebehandlungen ersetzt.

Aminopterin-Struktur

Wie viele Folsäurederivate könnte Farber also angetroffen haben, bevor er diejenigen gefunden hat, die therapeutische Wirkungen auf Leukämie haben? Es gibt fast 2.000 mögliche Verbindungen, die aus einfachen Modifikationen an Folsäure abgeleitet werden können (Informationen darüber, wie ich zu dieser Zahl gekommen bin und welche Arten von Modifikationen ich in Betracht gezogen habe, finden Sie im Anhang am Ende des Artikels). Und das ist nur die Anzahl der Modifikationen, die an einem kleinen Molekül vorgenommen werden können, das ein Enzym blockiert. Es gibt 2.709 menschliche Enzyme, die in 896 Bioreaktionen funktionieren, und diese sind nur diejenigen, die wir identifiziert haben. Und Enzyme sind nicht die einzige Art von biologischen Molekülen, die für die Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden können. Daher ist die Anzahl potenzieller Medikamente so astronomisch, dass sie die Verarbeitungsfähigkeit eines Menschen übersteigt. In einem in der Zeitschrift ACS Chemical Neuroscience veröffentlichten Artikel wurde berichtet, dass Wissenschaftler bisher nur ein Zehntel von 1% der potenziellen Medikamente synthetisiert haben, die hergestellt werden können. Die Autoren des Berichts schätzten, dass die tatsächliche Anzahl von „kleinen Molekülen“, die potenzielle Medikamente sein können, „1 Novemdecillion (das ist 1 mit 60 Nullen), 1 Million Milliarden Milliarden Milliarden Milliarden Milliarden sein könnte, was mehr als einige Schätzungen der Anzahl der Sterne im Universum “. Aufgrund der großen Anzahl von Medikamentenkandidaten dauert es in der Regel 5 bis 6 Jahre, bis ein Wirkstoffforschungslabor nach Kandidaten sucht, die das Krankheitsziel erreichen und eine Leitverbindung in Bezug auf Sicherheit und Effizienz optimieren können. Trotzdem ist die Wahrscheinlichkeit, dass das potenzielle Medikament in einer klinischen Studie versagt, immer noch hoch. Es wird berichtet, dass nur etwa 2% der vielversprechenden Krebsmedikamente die Kommerzialisierung erreichen.

In bewundernswerter Weise, um diesen Prozess zu beschleunigen, gründete eine Gruppe von Wissenschaftlern die Open Source Pharma Foundation (OSPF) -Plattform, damit Wissenschaftler über ein „virtuelles Online-Labor“ remote zusammenarbeiten können. Wissenschaftler können diese Plattform verwenden, um mithilfe von rechnergestützten molekularen Modellierungstechniken von zu Hause aus nach Verbindungen zu suchen. Computergestützte molekulare Modellierungstechniken verwenden virtuelle Modelle von Molekülen, um deren Verhalten nachzuahmen und ihre Wechselwirkungen vorherzusagen, wodurch die Notwendigkeit verringert wird, Labortests an allen potenziellen Molekülen durchzuführen. Ziel der Stiftung ist es, die Kosten des Arzneimittelentwicklungsprozesses gegenüber dem Standardmodell für große Pharmaunternehmen um 90% und die Zeit um 50% zu senken, wobei der Schwerpunkt auf vernachlässigten Krankheiten wie AIDS, Malaria und Tuberkulose liegt.

Molekulare Modellierung

Der Aufwand ist beeindruckend, aber eine KI hat viel mehr zu bieten. Einige Unternehmen haben AIs entwickelt, die für das Wirkstoffdesign und die rechnergestützte molekulare Modellierung geschult sind. Der Prozess wird in der silico-Modellierung in der Arzneimittelentwicklung genannt - in silico bezieht sich auf Prozesse, die am Computer durchgeführt werden, im Gegensatz zu in vitro: in Reagenzgläsern und in vivo: in lebenden Organismen. Durch die Fütterung der AIs mit Informationen über Hunderttausende von arzneimittelähnlichen Molekülen können Forscher ihren zukünftigen AI-Assistenten helfen, die gemeinsamen Merkmale der Medikamente zu lernen, und bald können die AIs neue Verbindungen finden, die potenzielle Medikamente sein können, und vorhersagen, wie gut diese Verbindungen sind wird in klinischen Tests tun. Da die AIs mehr Forschungsarbeiten durchlaufen haben, als jeder Wissenschaftler in seinem Leben lesen kann, können sie auch nach Beziehungen zwischen Medikamenten, Proteinen und Krankheiten im Körper suchen und diese neu gewonnenen Erkenntnisse nutzen, um Kombinationen von Medikamenten zu identifizieren, die zusammenarbeiten könnten bessere Behandlungsmöglichkeiten als ein einzelnes Medikament. AIs sind weitaus effektiver als Menschen, wenn es darum geht, große Datenmengen zu verarbeiten und mehrere subtile und komplexe Trends zu identifizieren. Daher ist der von KI gesteuerte Prozess schneller, kostengünstiger und weniger fehleranfällig als herkömmliche menschliche Bemühungen. Einige ehrgeizige KI-Gruppen, darunter das von GSK und dem National Cancer Institute geleitete ATOM-Konsortium, wollen den Prozess der Wirkstoffentdeckung bei jeder Krankheit von vier auf sechs Jahre auf ein Jahr oder weniger verkürzen.

Klinische Studie:

Sobald ein Medikamentenkandidat in silico entworfen oder gescreent und in vitro optimiert wurde, durchläuft er In-vivo-Tierversuche und die drei Phasen klinischer Versuche am Menschen, die von der Bank bis zum Test einige Jahre bis 10 bis 15 Jahre dauern können Bett. Klinische Studien könnten ein Labyrinth komplizierter und nicht standardisierter Verfahren sein. Bis zum 5. März 2018 wurden insgesamt 46.198 klinische Studien für Patienten rekrutiert, darunter 17.523 US-Studien und 26.244 Nicht-US-Studien. 80% von ihnen können auf halbem Weg stecken bleiben oder nie anfangen, einfach weil sie nicht genug Patienten für die Registrierung bekommen können. Die Rekrutierung von Patienten könnte eine wilde Gänsejagd sein, da die meisten Patienten einfach nicht über die Studien informiert sind, an denen sie teilnehmen können. Die meisten Pharmaunternehmen verlassen sich auf Vertragsforschungsorganisationen (CROs), um die Patientenakten sorgfältig zu durchsuchen und diejenigen zu finden, von denen sie glauben, dass sie dies tun würden gut für den Prozess passen. Es ist ein einmaliger und zeitaufwändiger Prozess, der zahlreiche vielversprechende Versuche zurückhält.

Wieder einmal ist die Lösung für den Umgang mit einer großen Datenmenge eine KI. Antidote, eine vom Unternehmen des Unternehmers Gravier entwickelte KI, hat die Informationen von mehr als 14.000 klinischen Studien von ClinicalTrials.gov und der Weltgesundheitsorganisation standardisiert und diese Daten so strukturiert, dass nach geeigneten klinischen Studien für Patienten gesucht werden kann. Die Patienten müssen lediglich ihren Zustand, ihr Alter, ihr Geschlecht und ihren Wohnort eingeben, und Antidote gibt eine Liste der Studien zurück, für die der Patient berechtigt ist. Dies ermöglicht es den Patienten, proaktiv nach potenziellen Behandlungen zu suchen und gleichzeitig Zeit und Kosten für die CROs bei der Patientenrekrutierung zu sparen.

Nachdem die Patienten rekrutiert worden waren, kamen sie traditionell zu den ausgewählten Studienzentren, um das Medikament zu verabreichen und anschließend den Gesundheitszustand zu überwachen. Für Patienten, die weit entfernt von den Studienzentren leben, kann ein mehrmaliger wöchentlicher Besuch ein Hindernis für die Compliance und Bindung der Patienten sein. Persönliche Interaktionen in den Studienzentren und langwierige Gesundheitsumfragen erhöhen die Kosten und die Zeit, die für die Durchführung einer klinischen Studie erforderlich sind, drastisch.

Abhängig von der Anfrage jedes Studiensponsors führen die Ärzte klinische Tests durch - wie z. B. Hämatologie (Tests mit zellulären Bestandteilen des Blutes), Funktionstests von Leber-, Röntgen- oder CT-Scans - und zeichnen diese im Fallberichtformular (CRF) jedes Patienten auf ). An einer Phase 3 der klinischen Studie sind Tausende von Patienten mit Behandlungs- und Überwachungszeiträumen von bis zu einigen Jahren beteiligt. Stellen Sie sich die Datenmenge vor, die in diesen riesigen Formularstapeln gespeichert ist. Daten in diesen Formen sind auch für die Extraktion und Analyse nicht förderlich. In der Regel müssen qualifizierte Datenwissenschaftler Einblicke in die komplexen Ergebnisse gewinnen.

Die Digitalisierung von Daten hat den Datenerfassungs- und Analyseprozess erheblich verbessert. Medidata, ein amerikanisches Technologieunternehmen, das sich auf die Bereitstellung von Software und Diensten für klinische Studien spezialisiert hat, hat seinen Medidata Enterprise Data Store (MEDS) und seine proprietäre KI entwickelt, um die Datenanalyse einfach, flexibel und flexibel zu gestalten. In Verbindung mit dem Übergang von CRF zu elektronischem CRF (eCRF) können die relevanten Stakeholder die Daten ohne die Hilfe professioneller Datenwissenschaftler überprüfen. Das System identifiziert automatisch Ausreißer, bietet einen schnellen Einblick in die Datenqualität und erstellt Benchmarking-Berichte, um die betreffende Studie mit anderen Studien in seiner Datenbank mit über 13.000 Studien, einer halben Million Interaktionen zwischen Standort und Sponsor und 3,8 Millionen Patienten zu vergleichen. Mithilfe der umfangreichen Datenbank kann die KI von Medidata auch neue Erkenntnisse über bisher unbekannte Zusammenhänge zwischen verschiedenen Faktoren klinischer Studien gewinnen und fundiertere Entscheidungen treffen.

Der Aufstieg digitaler klinischer Studien hat den Patientenüberwachungsprozess durch Dezentralisierung erheblich verbessert und ihn patientenfreundlicher gemacht. Sanofi, ein französischer Pharmakonzern, hat kürzlich seine „standortlosen“ Studien gestartet, in denen qualifizierten Patienten ein Telefon, für die Studie benötigte medizinische Geräte und das zu untersuchende Medikament zur Verfügung gestellt werden. Patienten nehmen ihre Medikamente zu Hause mit zeitnahen Erinnerungen von ihren Handys; mobile Krankenschwestern werden zu den Patienten nach Hause geschickt, wenn Blutabnahmen erforderlich sind; Kliniken in der Nähe sind beschäftigt, wenn spezielle Tests und Scans erforderlich sind. Die klinischen Daten werden von mit Bluetooth verbundenen medizinischen Geräten wie Blutdruckmessgeräten, Aktivitäts-Trackern, Pillendosen, Pulsoximetern, Glukometern und Waagen abgerufen. Die Forscher erhalten sofort und direkt Patientendaten, die sonst vom medizinischen Personal während des Besuchs der Patienten vor Ort eingeholt werden müssten.

Xbird, ein deutsches Startup, hat eine mobile Anwendung entwickelt, die Sensoren an Telefonen und Wearables verwendet, um die täglichen Aktivitäten der Patienten in Echtzeit genau aufzuzeichnen. In einer einwandfreien Demonstration auf der Phar-East Pharmaceutical Convention 2018 zeigte Sebastian Sujka, CEO von Xbird, die Fähigkeit des Systems, Daten von den Sensoren seiner Smartwatch mit außergewöhnlich hoher Präzision und minimaler Zeitverzögerung in seine aktuellen körperlichen Aktivitäten wie Gehen, Springen oder Tanzen zu interpretieren . Die Einbeziehung dieser Technologie in klinische Studien hat dazu beigetragen, einen ganzheitlicheren Blick auf Faktoren zu werfen, die sich auf die Gesundheit der Patienten auswirken. Durch die Echtzeitüberwachung von Patienten kann das System die jeweiligen Ärzte benachrichtigen, wenn die Patienten eingreifen müssen, wodurch die Wahrscheinlichkeit verringert wird, dass Patienten unerwünschte Ereignisse haben. Es wird geschätzt, dass der Einsatz von Technologien zur Kontextualisierung von Daten und zur Aufbewahrung von Patienten über die gesamte Dauer einer Studie die für die Durchführung dieser Studie erforderliche Zeit um mindestens 30% reduzieren kann.

Eine KI für die Arzneimittelentwicklung ist natürlich nicht ohne Nachteile. Die Implementierung neuer Technologien in den Laboratorien könnte auf Widerstand von Forschern stoßen, die Schwierigkeiten haben, sich an die Veränderungen anzupassen, oder neuen Technologien skeptisch gegenüberstehen. Die Patienten können auch Widerstand gegen die Überwachung durch ihre Telefone und eine KI haben. Darüber hinaus werden AIs und Big Data in ihrer frühen Phase nicht über Nacht die gesamte Pharmaindustrie revolutionieren. Wie bei jeder anderen Innovation in der Wissenschaft ist es ein mühsamer Versuch und Irrtum, KI in die Labors und in das Leben der Patienten zu bringen. Dies erfordert intensive technische und pädagogische Anstrengungen in verschiedenen Disziplinen.

Fazit:

„Ich denke, dass wir 2018 weitere Fortschritte in der Pharma-KI sehen werden. Im Jahr 2015 waren alle skeptisch, im Jahr 2016 haben wir viele Piloten gestartet, im Jahr 2017 haben einige Pharmaunternehmen begonnen, Sondierungsgeschäfte abzuschließen, und im Jahr 2018 werden wir wahrscheinlich einige Ergebnisse sehen. Ich hoffe auch, dass Unternehmen wie Facebook und Amazon ihre Stärken und die wirklichen Veränderungen erkennen, die sie im Gesundheitswesen sowohl in der Diagnostik als auch in der personalisierten Medizin bewirken können. “ - Dr. Alex Zhavoronkov, Mitbegründer und CEO von Insilico Medicine.

AIs sind nicht nur die kompetenten Assistenten der Forscher, sondern auch auf dem Weg, Krankheitsziele zu identifizieren, neue Arzneimittelmoleküle zu entwerfen, in wenigen Minuten in Frage kommende Patienten zu rekrutieren, Patienten zu überwachen und Daten zu analysieren. All dies kann die Zeit und die Kosten des Arzneimittelentwicklungsprozesses um mehr senken als die Hälfte. Neue Diagnosewerkzeuge, neuartige Behandlungen, personalisierte Medikamente, wer weiß, was die Zukunft für KI in der Wissenschaft noch bringt?

Blinddarm:

Nachfolgend finden Sie eine Aufschlüsselung der Anzahl der Modifikationen, die an Folsäure vorgenommen werden können, um deren Köder zu erzeugen.

Schauen wir uns zunächst die Modifikationen an, die durch Ersetzen eines Wasserstoffmoleküls durch eine andere Gruppe vorgenommen wurden.

Folsäurestruktur

Betrachtet man die Verbindung, so gibt es 19 Kohlenstoffatome, 7 Stickstoffatome, 6 Sauerstoffatome und 19 Wasserstoffatome. Es gibt insgesamt 15 Atome (10 Kohlenstoffatome, 4 Stickstoffatome und 1 Sauerstoffatom), an die ein oder zwei Wasserstoffatome gebunden sind (Molekülnummer 1, 4, 12 und 13 haben 2 Wasserstoffatome daran gebunden). Wasserstoffatome, die an dieselben Atome gebunden sind, sind chemisch äquivalent, was bedeutet, dass der Effekt des Ersetzens eines durch eine Gruppe der gleiche ist wie das Ersetzen des anderen. Somit haben wir insgesamt 15 einzigartige Standorte, an denen wir die Änderungen vornehmen können. Es gibt eine große Anzahl von Gruppen, die die Wasserstoffatome ersetzen können, aber betrachten wir nur 5 der einfachsten Gruppen: -OH, -NH2, -CH3, -OCH2CH3, -CH2CH3.

Die Anzahl möglicher Modifikationen, die durch Ersetzen eines Wasserstoffatoms durch eine der 5 oben aufgeführten Gruppen vorgenommen wurden: 15 x 5 = 75.

Was ist nun, wenn wir 2 Wasserstoffatome durch 2 der 5 oben aufgeführten Gruppen ersetzen?

Wir wählen 2 Gruppen aus 5 und 2 Wasserstoffatome aus 19.

Die Gesamtzahl der möglichen Modifikationen, die durch Ersetzen von zwei Wasserstoffatomen durch 2 der 5 Gruppen vorgenommen wurden: 5C2 x 19C2 = 10 x 171 = 1710

Es gibt also 75 + 1710 = 1785 mögliche Änderungen.

Und denken Sie daran, dies ist nur die Anzahl der Modifikationen, die durch Ersetzen von 2 Wasserstoffatomen vorgenommen werden. In der Realität können mögliche Modifikationen auch den Ersatz von mehr als 2 Wasserstoffatomen, die Verwendung anderer Gruppen, die nicht in unseren 5 gemeinsamen Gruppen aufgeführt sind, und den Ersatz anderer Atome außer Wasserstoff umfassen (Animopterin wird durch Ersatz von Folsäure abgeleitet ein Sauerstoffatom mit einer -NH2-Gruppe).