Entwicklung der nächsten Generation von Therapeutika für Autoimmunkrankheiten

Ein Rückblick auf ein aufregendes neues Feld der biotechnologischen Forschung, bei dem versucht wird, die nächste Welle von Behandlungsstrategien zu entwickeln

Ich habe kürzlich an einem Artikel für die Zeitschrift Advanced Therapeutics mit dem Titel "Engineering Biomaterials to Direct Immunity" teilgenommen. Wir haben die Fortschritte in einem aufregenden neuen Forschungsfeld hervorgehoben, das sich auf die Entwicklung von Therapeutika konzentriert, die auf das angeborene Immunsystem gerichtet sind, um Infektionskrankheiten, Krebs und Autoimmunkrankheiten zu bekämpfen. Hier ist mein Versuch, einiges von dem, worüber wir geschrieben haben, weiterzugeben, damit jeder es verstehen und sich darüber aufregen kann!

  1. Einführung

Das angeborene Immunsystem bietet eine schnelle, aber unspezifische erste Reaktion gegen ausländische Eindringlinge. Es wird als unspezifisch beschrieben, da das angeborene Immunsystem darauf beruht, strukturelle oder chemische Muster zu erkennen, die für eindringende Pathogene (z. B. Viren, Bakterien) charakteristisch sind, aber beim Menschen ungewöhnlich sind. Die angeborene Immunantwort erfolgt schnell (in der Größenordnung von Stunden), nachdem ein Eindringling entdeckt wurde. Die Zellen des angeborenen Immunsystems spielen auch eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des hochspezifischen anpassungsfähigen Immunsystems, das für den Schutz von uns entscheidend ist, sobald eine Infektion auftritt. Im Gegensatz zur angeborenen Immunantwort ist die adaptive Immunantwort spezifisch für den jeweiligen Eindringling und dauert länger (in der Größenordnung von Tagen bis Wochen), um vollständig ausgelöst zu werden. Ein kleiner Unterschied in der Fähigkeit der angeborenen Immunzellen, einen Erreger zu erkennen und die Informationen an adaptive Immunzellen zu übermitteln, beeinflusst den Langzeitschutz und den endgültigen Krankheitsverlauf erheblich. Daher ist die Kontrolle der Anfangsereignisse, die die Kommunikation zwischen angeborenen und adaptiven Zellen bestimmen, von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von Ansätzen zur Steuerung der Immunfunktion.

Biomaterialien sind Materialien, die zur Wechselwirkung mit biologischen Systemen entwickelt wurden. Diese Materialien können Metalle wie Gold und Silber, Keramiken, natürlich vorkommende Komponenten von Proteinen und DNA und sogar lebende Zellen einschließen, sind aber nicht darauf beschränkt. Biomaterialien bieten viele nützliche Funktionen, die zur Entwicklung neuer Therapeutika beitragen können. Sie können mehrere Arten von Signalen gleichzeitig kapseln. Sie können modifiziert werden, um die Signale von externen Umgebungen zu schützen, bis die Signale ihr Ziel erreichen. Sie können modifiziert werden, um die Signale auf eine gewünschte Weise freizugeben, unabhängig davon, ob es sich um eine Stoßfreigabe handelt, die alle Signale in kurzer Zeit freigibt, oder um eine gesteuerte Freigabe, die die Signale über einen längeren Zeitraum mit einer konstanten Rate freigibt . Biomaterialien sind großartig! In unserer Übersicht werden neuere Technologien diskutiert, die Biomaterialien nutzen, um das angeborene Immunsystem zu nutzen, um neue Einblicke in die Immunfunktion zu gewinnen und neue Impfstoffe und Therapien für Infektionskrankheiten wie HIV und Malaria, Krebs und Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose und Typ-1-Diabetes zu entwickeln . Ich werde mich auf Autoimmunkrankheiten konzentrieren, da dies die Forschung ist, an der ich beteiligt bin, und um diese Zusammenfassung "vernünftig" zu halten. Bevor wir jedoch auf die Details eingehen, benötigen wir einige Hintergrundinformationen. Anschnallen.

2. Angeborene Immunzellen helfen, die adaptive Immunantwort zu lenken

T-Zellen sind eine der Hauptzellen, die die adaptive Immunantwort steuern. Es gibt andere, wie B-Zellen, die Antikörper produzieren, aber der Einfachheit halber bleibe ich bei nur T-Zellen. T-Zellen haben auf ihren Oberflächen sehr unterschiedliche Rezeptoren ("Sensoren denken"). Diese Sensoren erkennen molekulare Fragmente - "Antigene" -, die aus abgebauten Bestandteilen von Krankheitserregern und Körperzellen gebildet werden. Jede einzelne T-Zelle verfügt über Sensoren, die ein spezifisches Antigen erkennen können. Es ist das ultimative Schließ- und Schlüsselsystem. Sie können nicht einfach mit einem Schlüssel in das Loch hineinwackeln oder die Sperre mit einer Büroklammer auswählen, um die Zelle zu aktivieren. Somit kann jede T-Zelle nur durch das Antigen (Schlüssel) aktiviert werden, für das der Sensor spezifisch ist. Um die Reaktivität von T-Zellen zu regulieren, hat das angeborene Immunsystem eine Reihe von drei Signalen entwickelt, um den Angriff auf Krankheitserreger zu lenken, ohne jedoch auf gesunde Selbstzellen (oder „tolerant“) zu reagieren (siehe Abbildung 1 unten).

Erstens verarbeitet eine angeborene Immunzelle Antigene (Schlüssel) aus einem Erreger, aussterbenden Zellen in Ihrem Körper oder aus rezyklierten Komponenten in der Zelle selbst und präsentiert die Antigene auf ihrer äußeren Oberfläche. Dadurch können für dieses Antigen spezifische T-Zellen das Antigen finden und binden (Signal 1). das schloss und schlüssel. Dies ist die Methode, durch die die angeborene Immunzelle der T-Zelle mitteilt, was sie beim Durchlaufen Ihres Körpers erlebt hat und auch, was in der Zelle selbst vor sich geht. Zellen, die Signal 1 präsentieren, sind als "Antigen-präsentierende Zellen" bekannt. Die effizienteste Antigen-präsentierende Zelle ist die dendritische Zelle (denke an "Lehrer"). Der Lehrer ist sehr geschickt darin, seine Umgebung zu untersuchen, Antigene aufzunehmen und sie auf der Oberfläche zu präsentieren, um der T-Zelle „beizubringen“, wie sie auf das Antigen reagieren soll. Ein anderer Typ von Antigen-präsentierenden Zellen ist der Makrophagen (denken Sie an "Scavenger"). Der Fänger ist sehr gut darin, Zeug zu essen (d. H. Zu bereinigen), wodurch sichergestellt wird, dass keine toten Zellen oder Krankheitserreger im Körper herumschweben und sich abkühlen. Da der Scavenger so viel isst, trifft er auch auf viele verschiedene Antigene und kann diese auf seiner Oberfläche T-Zellen präsentieren.

Angeborene Immunzellen greifen die T-Zelle auch durch "co-stimulatorische" Signale an (Signal 2). Signal 2 ist wie der zweite Schritt eines zweistufigen Überprüfungsprozesses, um sich auf einem neuen Gerät bei Ihrer E-Mail anzumelden. Wenn Signal 2 vorhanden ist, wird die T-Zelle aktiviert (Sie können sich in Ihre E-Mail einloggen) und beginnt sich schnell zu teilen und VIELE Kopien von sich selbst zu machen. Wenn Signal 2 nicht vorhanden ist, reagiert die T-Zelle nicht mehr auf Signal 1 (von Ihrer E-Mail gesperrt). Lehrer und Scavenger drücken das Signal 2 aus, wenn sie Gefahren- oder Warnsignale in der lokalen Umgebung erkennen. Viele dieser Warnsignale werden von spezialisierten Sensoren erkannt, die allgemeine Muster erkennen, die bei Krankheitserregern häufig vorkommen, beim Menschen jedoch nicht üblich sind, z. B. Merkmale der DNA von Viren und Bakterien. Diese Warnsignale sind nicht vorhanden, wenn die angeborenen Immunzellen auf sterbende Zellen treffen, die sich am Ende ihres normalen Lebenszyklus befinden. Daher wird Signal 2 normalerweise nicht präsentiert, wenn Antigene aus sterbenden Zellen verarbeitet werden. Das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Signal 2 ist daher eine Methode, mit der das Immunsystem Antigene (Schlüssel) unterscheiden kann, die von fremden Substanzen stammen (und diese entfernen) oder aus dem eigenen Gewebe (und tolerant dafür bleiben).

Die angeborenen Immunzellen sekretieren auch Signalmoleküle (Signal 3), die die neu aktivierten T-Zellen dazu veranlassen, eine bestimmte Funktion auszuführen, wenn eine T-Zelle das nächste Mal ihren Schlüssel im Körper findet. Wenn Signal 3 Entzündungssignale enthält, die der T-Zelle mitteilen, dass sie eine Immunfunktion ausführen soll, werden T-Zellen so programmiert, dass dasjenige getötet wird, auf das sie treffen und ihren eindeutigen Schlüssel anzeigen. Ich bezeichne diese als "inflammatorische T-Zellen". Entzündliche Signal-3-Moleküle können auch als Gefahren- / Warnsignale für das angeborene Immunsystem wirken. Wenn Signal 3 Signale enthält, die die T-Zelle anweisen, die Immunfunktion zu "regulieren", werden T-Zellen dagegen so programmiert, dass sie die Immunreaktion abschwächen und das Abtöten von Zellen verhindern, die den Schlüssel zeigen. Ich bezeichne diese als "regulatorische T-Zellen". Diese Zellen sind nützlich, um den Angriff proportional zum Infektionsgrad zu halten, übermäßige Entzündung (insbesondere in späteren Stadien der Infektion) zu verhindern und selbstreaktive Zellen in Schach zu halten.

Abbildung 1: Links) Wenn eine angeborene Immunzelle auf einen Erreger trifft, wird ein Antigen (Schlüssel) des Eindringlings mit einem Warnsignal verarbeitet. Dies führt zur Präsentation der Signale 1, 2 und 3 (rot: entzündlich) in der T-Zelle und programmiert eine Entzündungsreaktion. Mitte links) Beim Auftreffen auf eine Selbstzelle wird ein Antigen aus der Zelle ohne Warnsignale verarbeitet. Dies führt dazu, dass Signal 1 und möglicherweise etwas Signal 3 (blau: regulatorisch), jedoch kein Signal 2, an der T-Zelle präsentiert wird und eine regulatorische Reaktion programmiert. Während einer gesunden Immunfunktion gibt es ein Gleichgewicht zwischen Entzündungen gegen Krankheitserreger und Regulierung / Toleranz gegen Selbstzellen. Mitte rechts) Bei einer Autoimmunerkrankung verschiebt sich das Gleichgewicht zugunsten einer Entzündung, und die Selbstzellen werden vom adaptiven Immunsystem irrtümlicherweise zur Zerstörung ins Visier genommen. Dies könnte auf die falsche Aktivierung von Wegen zurückzuführen sein, die zur Präsentation der Signale 1, 2 und 3 als Reaktion auf ein Antigen aus einer Selbstzelle führen. Rechts) Neue Behandlungsstrategien versuchen, auf angeborene Immunzellen zu zielen, um zu ändern, wie sie Informationen an adaptive Immunzellen übermitteln (z. B. Signal 2 reduzieren, Signal 3 von entzündlich auf regulatorisch umstellen), um das Gleichgewicht zwischen Entzündung und Regulation wiederherzustellen. * Diese Abbildung ist eine angepasste Version von Abbildung 1 des ursprünglichen Artikels. *

3. Was genau ist eine Autoimmunerkrankung?

Autoimmunkrankheiten treten auf, wenn adaptive Immunzellen (Think T-Zellen) irrtümlich Antigene (Schlüssel) erkennen, die von Ihren eigenen Zellen stammen, als Fremdkörper und sich auf die Zellen richten, die diese Antigene zur Zerstörung zeigen. Normalerweise werden selbstreaktive T-Zellen durch verschiedene Mechanismen in Schach gehalten, die dazu dienen, die Zellen zu löschen oder auf ihren Schlüssel nicht zu reagieren. Beispielsweise werden T-Zellen, die Antigen binden, das von einem Lehrer in Abwesenheit von Signal 2 präsentiert wird, nicht mehr reagiert (von Ihrer E-Mail gesperrt). Autoimmunkrankheiten treten auf, weil die selbstreaktiven adaptiven Immunzellen nicht reguliert werden. Es wird allgemein angenommen, dass die Autoimmunkrankheit aufgrund einer Kombination genetischer Mutationen ausgelöst wird, die die Mechanismen beeinträchtigen, die die selbstreaktiven Zellen in Schach halten, und Umgebungsreize, die die Aktivierung dieser selbstreaktiven Zellen initiieren. Zunehmende Beweise legen nahe, dass während einer Autoimmunkrankheit eine abweichende Aktivierung der Sensoren auftritt, die entwickelt wurden, um molekulare Muster zu erkennen, die bei Krankheitserregern, aber nicht beim Menschen üblich sind. Dies wird durch die Verarbeitung von Eigenantigen (grün) und einem Warnsignal (rot) während einer Autoimmunkrankheit in Abbildung 1 angezeigt. Angesichts der entscheidenden Rolle von angeborenen Immunzellen bei der Gestaltung adaptiver Immunantworten kann davon ausgegangen werden, dass Immunzellen angeboren sind beeinflussen auch die Selbstreaktivität während einer Autoimmunkrankheit (da die Selbstreaktivität auch durch adaptive Immunzellen vermittelt wird). Daher ist das Thema aller nachstehenden Strategien der Versuch, Lehrer und Scavenger so zu manipulieren, dass sie selbstreaktive T-Zellen neu programmieren und / oder löschen.

4. Entwicklung der Antigenabgabe an „Lehrer“ und „Aasfresser“, um die Autoimmunkrankheit umzukehren

Therapiestrategien für Autoimmunkrankheiten haben einen großen Beitrag zur wirksamen Linderung von Symptomen geleistet. Die effektivsten Behandlungen zielen jedoch nicht speziell auf die Zellen ab, die selbstreaktiv sind. Die Behandlungen unterdrücken weitgehend die großen Facetten des Immunsystems, so dass Patienten bei der Einnahme der Medikamente anfällig für andere Infektionen sind. Die Medikamente sind auch nicht heilend und erfordern eine lebenslange Behandlung. Die Herausforderung für neue Strategien besteht daher darin, gezielt auf die selbstreaktiven Zellen zu zielen, ohne die restliche Immunfunktion zu behindern, und die Krankheit dauerhaft umkehren. Denken Sie daran, dass die selbstreaktiven Zellen adaptive Immunzellen (Think T-Zellen) sind und jede T-Zelle über spezifische Sensoren verfügt, die ein einzelnes Antigen (den „Schlüssel“ von Signal 1) erkennen können. In Anbetracht der Tatsache, dass adaptive Immunantworten von Natur aus spezifisch sind (da jede T-Zelle nur ein einziges Antigen erkennen kann) und von Lehrern und Abführern des angeborenen Immunsystems programmiert wird, ist es ein vielversprechender Ansatz, auf Lehrer und Fänger zur Umkehrung der Autoimmunerkrankung abzielen. Biomaterialien wurden in einer Vielzahl von Zusammenhängen genutzt, um die Abgabe von Antigen an Lehrer und Scavenger zu kontrollieren. Der allgemeine Ansatz beinhaltet die Bereitstellung von Antigenen (die Schlüssel), auf die sich Autoimmunkrankheiten richten, an Lehrer und Scavengers, die die Interaktionen mit T-Zellen fördern, die die Selbstreaktivität der T-Zellen beeinträchtigen.

Strategie 1: Eine vielversprechende Strategie, die sich in den letzten Jahren herausgebildet hat, ist die gezielte Abgabe von Antigen an Scavenger, die an der Beseitigung sterbender Zellen in Ihrem Körper beteiligt sind. Die Scavenger beseitigen regelmäßig die Trümmer toter Zellen, ohne eine Immunreaktion gegen die toten Zellen zu programmieren. Dies impliziert, dass alle Antigene aus diesen Trümmern verarbeitet und den T-Zellen (Signal 1) so präsentiert werden, dass die T-Zellen diese Antigene als "Selbst" erkennen können. Um diesen natürlichen Abklärungsweg des Körpers auszunutzen, verfügen mehrere Laboratorien über diese Funktion experimentierte mit dem Anbringen krankheitsspezifischer Antigene an absterbenden roten Blutkörperchen und anderen Zellen, die routinemäßig durch die Milz gehen, dem Teil Ihres Körpers, der viele Aasfresser und Lehrer enthält und als Filter dient, um Ihr Blut sauber zu halten. Die Hypothese dieser Strategie ist, dass, da sterbende Zellen routinemäßig mit hohen Geschwindigkeiten in der Milz rezykliert werden, die an diese sterbenden Zellen gebundenen Antigene auch über die gleichen Clearance-Pfade verarbeitet werden und den T-Zellen so präsentiert werden, dass ihre Reaktivität gegenüber den Zellen abnimmt Antigene und reversiert die Autoimmunkrankheit. Es wurde gezeigt, dass diese Strategie zur Behandlung eines Modells der Multiplen Sklerose (einer Autoimmunerkrankung des Nervensystems) bei Mäusen wirksam war. Interessanterweise war die Behandlung nicht wirksam, wenn die Milzen von Mäusen vor der Anwendung entfernt wurden. Die Behandlung war auch nicht wirksam, wenn sie mit Injektionen verabreicht wurde, die nicht dazu führten, dass die sterbenden Zellen den Blutstrom (und somit die Milz) erreichten. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Clearance-Pfade in der Milz notwendig sind, damit diese Strategie funktioniert. Die Wirksamkeit der Behandlung zwischen verschiedenen Studien, die diese Strategie verwenden, wurde mit niedrigeren Entzündungssignalen (Signal 2 und 3), höheren Regulationssignalen (Signal 3) und einer Zunahme regulatorischer T-Zellen, die zur Abschwächung der Immunfunktion programmiert sind, korreliert. Interessanterweise wurde die Wirksamkeit auch mit der gleichzeitigen Lokalisierung des Antigens mit Scavengern in Verbindung gebracht, jedoch NICHT mit Lehrern, was darauf hindeutet, dass diese Strategie möglicherweise die Aufräum- und Clearance-Pfade nutzt, auf die sich Scavengers spezialisieren. Bisher wurde diese Strategie in einer klinischen Studie versucht Der Haupterfolg war bei Mäusen. Es muss noch genauer verstanden werden, wie und warum diese Strategie bei Mäusen funktioniert hat, um zu bestimmen, ob die Clearance-Pfade beim Menschen genutzt werden können.

Strategie 2: Interessanterweise haben mehrere Labore gezeigt, dass die Abgabe von Antigen an angeborene Immunzellen, während das Antigen in Nanopartikeln oder Mikropartikeln transportiert wird, ähnliche Wirkungen wie Strategie 1 in Mausmodellen für Autoimmunkrankheiten aufweist.

*** Von welchen Teilchen spreche ich? Die Präfixe "Nano" und "Micro" beziehen sich auf eine bestimmte Größenskala. Ein Mikrometer ist 1.000 Mal kleiner als ein Millimeter und ein Nanometer ist 1.000 Mal kleiner als ein Mikrometer oder 1.000.000 Mal kleiner als ein Millimeter. Um Ihnen eine bessere Vorstellung von relativen Größen zu geben, beträgt die Dicke eines Blattes etwa 100 Mikrometer, eine dendritische Zelle (der Lehrer) etwa 10-15 Mikrometer und Hämoglobin (das Protein in Ihrem Blut, das Sauerstoff transportiert und zu Ihrem Blut führt Blutrot) beträgt etwa 5 Nanometer. So können etwa 10 Lehrer oder 20.000 Hämoglobine auf die Kante eines Blattes passen. Schwer vorstellbar, weiß ich. Die Unterscheidung zwischen Nanoteilchen und Mikroteilchen ist wichtig, da ein Mikroteilchen 10- bis 50-mal größer sein kann als ein Nanoteilchen (denken Sie an Ihre Größe im Verhältnis zu der Größe einer Maus), daher ist die Größe selbst bei so kleinen Dingen sehr wichtig. **

Das Ausnutzen von Clearance-Pfaden, ohne tatsächliche Zellen zu benötigen, könnte für das Verständnis der Erzeugung von Toleranz von Vorteil sein (d. H. Umkehrung der Selbstreaktivität, sodass die T-Zellen nicht mehr auf Eigenantigene reagieren oder "tolerant" werden). Wie bereits erwähnt, bestand eine der Einschränkungen von Strategie 1 darin, dass die Wirksamkeit nur erreicht wurde, wenn die sterbenden Zellen durch den Blutstrom verabreicht wurden, sodass sie die Milz erreichen konnten. Neben der Verabreichung über den Blutkreislauf, um auf angeborene Immunzellen in der Milz und Leber abzielen zu können, haben Studien mit Strategie 2 auch die Wirksamkeit von Mäusen unter Verwendung von Injektionswegen gezeigt, die auf Lymphknoten abzielen (das primäre Immungewebe, in dem die Lehrer die T-Zellen "lehren"). und mündliche Verwaltung, um Lehrer im Darm anzusprechen.

Biomaterialien bieten auch einzigartige Merkmale, die es uns ermöglichen, die „Design-Regeln“ zu verstehen, die die Wirksamkeit verschiedener Strategien verbessern könnten. Eine Studie unseres Labors zeigte zum Beispiel, dass die Dosis des Antigens (Schlüssel) und die Anzahl der Antigene pro Nanopartikel die therapeutische Wirksamkeit in Studien an Mäusen beeinflussen. Mäuse reagierten besser auf die Behandlung, wenn die an angeborene Immunzellen abgegebene Antigen-Dosis höher war. Interessanterweise wurde der Schweregrad der Erkrankung verringert, wenn Mäuse mit mehr Partikeln behandelt wurden, die weniger Antigene pro Partikel aufwiesen als die Behandlung mit weniger Partikeln, die mehr Antigene pro Partikel aufwiesen. Dies war ein interessantes Ergebnis, da die gesamte Antigendosis bei allen Behandlungen gleich war. Diese Ergebnisse zeigen, dass das genaue Design von Therapeutika eine wichtige Rolle bei der Programmierung der Immunfunktion spielen kann und weiterentwickelt werden muss, um wirksame Behandlungen zu entwickeln.

Strategie 3: Partikel wurden auch als Träger verwendet, um ein krankheitsrelevantes Antigen (Schlüssel) zusammen mit einem regulatorischen Immunsignal an Lehrer zu liefern (Abbildung 2).

Abbildung 2: Ein krankheitsrelevantes Antigen (Schlüssel) und ein regulatorisches Immunsignal durchlaufen einen Formulierungsprozess, um ein Mikropartikel zu erzeugen, das beide Komponenten enthält. * Danke an meine Laborkameradin Emily Gosselin für die Bereitstellung der Originalfigur! *

Die Hypothese dieser Strategie ist, dass die Unterdrückung entzündlicher Signale oder die Förderung regulatorischer Signale während der Präsentation von Signal 1 dazu beitragen wird, dass T-Zellen statt Entzündungen reguliert werden (siehe rechte Seite von Abbildung 1). Als Lehrer, die von menschlichen Patienten isoliert wurden, mit dieser Strategie in einer Petri-Dish-Umgebung behandelt wurden, drückten die Lehrer ein niedrigeres Signal 2 aus. Wenn die Lehrer mit T-Zellen gemischt wurden, die spezifische Sensoren für das Antigen (Schlüssel) hatten, das sich in der Zelle befand Mikropartikel wurde die Programmierung von T-Zellen gegen Entzündungen reduziert. Bei Tests in Mausmodellen der Erkrankung korrelierte die therapeutische Wirksamkeit im Allgemeinen mit einem reduzierten Signal 2-Spiegel, einem reduzierten entzündlichen Signal 3-Spiegel und einer erhöhten Anzahl regulatorischer T-Zellen, die für das Antigen spezifisch sind, auf das während der Erkrankung abzielt. Vor kurzem injizierte unser Labor mit Antigen und einem regulatorischen Signal beladene Mikropartikel direkt in den Lymphknoten von Mäusen, um zu versuchen, ihre Krankheit zu behandeln. Diese Strategie zielte direkt auf den Ort ab, an dem sich Lehrer und T-Zellen zusammenfinden, um nach einer Untersuchung des Körpers adaptive Immunreaktionen zu programmieren. Da Mikroteilchen zu groß sind, um den Lymphknoten zu verlassen (Nanopartikel sind klein genug, um die Größe abzuleiten!), Blieben sie im Lymphknoten und bildeten ein dauerhaftes Depot von Signalen genau dort, wo Immunreaktionen programmiert werden. Die Behandlung führte zu einer strukturellen Reorganisation im Lymphknoten, zur Expansion regulatorischer T-Zellen, die für das krankheitsrelevante Antigen spezifisch sind, und zur dauerhaften Reversierung der Lähmung bei Mäusen mit einem Modell der Multiplen Sklerose. Eine alternative Strategie, die versucht wurde, besteht darin, eine künstliche Umgebung außerhalb der Lymphknoten zu schaffen, die angeborene Immunzellen an den Standort anzieht und die günstige Verarbeitung von Antigen durch Lehrer und Scavenger am Standort fördert. Diese Strategie beinhaltet die Verwendung chemischer Signale, um lokale angeborene Immunzellen an den Standort zu rekrutieren, wo ein krankheitsrelevantes Antigen (Schlüssel) bereit ist, gefressen zu werden, und regulatorische Immunsignale, um die Antigenverarbeitung auf vorteilhafte Weise zu fördern. Der Gedanke hier ist, dass die angeborenen Immunzellen, nachdem sie das Antigen in der künstlichen Umgebung getroffen haben, zu Lymphknoten gelangen, wo sie eine regulatorische adaptive Immunantwort programmieren. Interessanterweise haben Daten gezeigt, dass nach der Behandlung von Mäusen mit dieser Strategie Lehrer, die für diese Art von Standorten angeworben wurden, regulatorische Merkmale aufweisen, die Expansion regulatorischer T-Zellen gefördert werden und der Schweregrad der Erkrankung bei Mäusen verbessert wird.

Strategie 4: Eine mögliche Einschränkung für die Umsetzung von Strategie 3 in klinische Umgebungen besteht darin, dass viele Materialien, aus denen die Partikel bestehen (der leichte Teil des Partikels in Abbildung 2), einen Entzündungswert auf Basisniveau auslösen. Mit anderen Worten, die Behandlung angeborener Immunzellen mit nur leeren Partikeln (ohne zusätzliche Antigene oder Signale) kann Entzündungen des Immunsystems auslösen. In Anbetracht dessen, dass eine zusätzliche Entzündung während einer Autoimmunerkrankung unerwünscht ist, werden verschiedene Strategien entwickelt, die auf trägerfreien Partikeln basieren. Erinnern Sie sich noch, als ich sagte, dass Biomaterialien aus Proteinen und DNA bestehen könnten? Wahrscheinlich nicht, es war vor einiger Zeit in der Einleitung. Nun, diese trägerfreien Partikel bestehen ausschließlich aus Immunsignalen: Das Antigen (Schlüssel), ein kleines Fragment eines Proteins, und ein DNA-ähnliches Regulationssignal ("DNA-like" genannt), weil es aus dem die gleichen Bausteine ​​wie die DNA, aber sie enthalten keine genetischen Informationen. Die Teilchen werden durch elektrostatische Wechselwirkungen zusammengehalten (denken Sie, dass sich entgegengesetzte Ladungen anziehen). Positiv geladene Aminosäuren (die Bausteine ​​von Proteinen) werden an das Antigen gebunden, um dem Antigen eine starke positive Ladung zu verleihen. Die Bausteine ​​der DNA sind negativ geladen, so dass das regulatorische Signal bereits negativ geladen ist. Wenn das positiv geladene Antigen und das negativ geladene regulatorische Signal miteinander vermischt werden, kommen sie aufgrund der Anziehung entgegengesetzter Ladungen spontan zusammen. Es gibt zwei Hauptansätze, um trägerfreie Partikel zu erzeugen. Der erste ist ein schichtweiser Ansatz (Abbildung 3 oben). Sie beginnen mit einem negativ geladenen Kern, fügen dann eine Schicht eines positiv geladenen Antigens und dann eine Schicht eines negativ geladenen Regulationssignals hinzu und wiederholen sich so oft, bis Sie so viele Schichten haben, wie Sie möchten. Nachdem die letzte Schicht hinzugefügt wurde, wird der Kern herausgelöst und Sie erhalten ein hohles, kapselähnliches Mikropartikel, das ausschließlich aus Antigen und Regulationssignal besteht. Die Behandlung mit den kapselähnlichen Mikropartikeln verhinderte vollständig den Beginn der Krankheit bei Mäusen und reduzierte die Entzündungsreaktionen auf das Eigenantigen in Proben von Patienten mit multipler Sklerose.

Abbildung 3: Oben) Schicht für Schicht Anordnung aus positiv geladenem Antigen (Schlüssel) und einem negativ geladenen regulatorischen Immunsignal. Sobald die Montage abgeschlossen ist, wird der Kern herausgelöst und es verbleibt ein hohles, kapselförmiges Mikroteilchen, das vollständig aus Immunsignalen besteht. * Die Abbildung wurde von einem früheren Artikel, der in unserem Labor hier veröffentlicht wurde, angepasst. * Unten) Positiv geladenes Antigen (Schlüssel) und ein negativ geladenes regulatorisches Signal, das sich spontan zu einem Nanopartikel zusammenfügt, wenn es in Lösung gemischt wird.

Der zweite Ansatz besteht darin, einfach eine Lösung eines positiv geladenen Antigens mit einer Lösung eines negativ geladenen Regulationssignals zu mischen (Abbildung 3 unten). Beim Mischen der beiden Lösungen werden die Komponenten aufgrund der Anziehung entgegengesetzter Ladungen zu Nanopartikeln zusammengefügt. Die Nanopartikel waren ebenfalls vielversprechend und konnten den Schweregrad der Erkrankung bei Mäusen reduzieren. Trägerfreie Partikel bieten nicht nur eine potenzielle Strategie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, sondern können aufgrund ihres einfachen Designs auch als Hilfsmittel zur Untersuchung der Verarbeitung von Signalkombinationen durch das angeborene Immunsystem eingesetzt werden. Ich werde wahrscheinlich in Zukunft mehr über Strategie 4 schreiben, da sich meine Forschung als Doktorand gerade auf dieses Thema konzentriert. Aber für den Moment…

In diesem Moment steht dieses relativ neue und aufregende Forschungsfeld. Puh. Das Ende.